Paracetamol y embarazo: ¿es compatible?

El National Birth Defects Prevention Study (NBDPS), que analizó los datos de 16.110 niños de Estados Unidos expuestos al paracetamol in utero, no encontró un mayor riesgo de malformaciones congénitas con el uso de paracetamol. En las mujeres que usaban paracetamol específicamente para enfermedades febriles (estado febril), se observó una disminución del riesgo de diversas malformaciones craneales y faciales y de gastrosquisis (una anomalía congénita de la pared abdominal (vientre), en la que los intestinos del bebé se encuentran fuera de su cuerpo [4]). En estas situaciones de estado febril durante el embarazo, el paracetamol puede ser protector, ya que la fiebre aumenta el riesgo de estas malformaciones. [5]. 

Del mismo modo, en un estudio sobre más de 26.000 niños expuestos al paracetamol durante el primer trimestre del embarazo, no se observó una mayor prevalencia de anomalías congénitas en comparación con los más de 61.000 niños no expuestos al paracetamol. No se encontró ninguna asociación entre las anomalías congénitas y la duración del uso durante el primer trimestre. Sin embargo, se observó un aumento del riesgo de más del doble de desarrollar "quistes medianos, fístulas, senos" (anomalías congénitas del oído, la cara y el cuello) [6].

Durante el embarazo se producen cambios en el metabolismo del paracetamol, lo que podría hacer que las mujeres embarazadas y su feto sean más vulnerables a los efectos tóxicos. Una fracción del paracetamol se convierte en un metabolito tóxico (la N-acetil-p-benzoquinona imina) y, en condiciones de salud fuera del embarazo, este metabolito es rápidamente eliminado del organismo. Los resultados de un estudio que modela la acción del paracetamol sugieren una formación de este metabolito tóxico más elevada en mujeres embarazadas que en mujeres no embarazadas, especialmente durante el primer trimestre [7]. 
Estos resultados deben matizarse, ya que este estudio es un modelo y no se ha realizado directamente en mujeres embarazadas.

El paracetamol puede ser tóxico para el hígado y, como parece atravesar libremente la placenta, dosis terapéuticas y ciertamente tóxicas podrían afectar no solo las células hepáticas maternas, sino también las del feto. Cabe señalar que durante el desarrollo fetal, el hígado funciona transitoriamente como el principal órgano hematopoyético (formación de células sanguíneas) [8]. 

Un estudio experimental, en el que transplantaron fragmentos de tejido testicular fetal humano en 64 ratones, mostró que el uso prolongado de paracetamol (durante 1 semana) puede reducir la producción de testosterona en el testículo fetal humano [9]. 

Pruebas clínicas (procedentes de estudios de casos en los que se observaron los efectos del consumo de paracetamol y sus manifestaciones clínicas en determinadas personas) cada vez más numerosas sugieren que una probable acción del paracetamol en la inhibición de la señalización de las prostaglandinas (hormonas del sistema inmunitario) durante el tercer trimestre puede provocar la constricción del canal arterial, una situación que podría derivar en pérdida fetal o insuficiencia cardíaca potencialmente mortal en el recién nacido [22].

Una combinación de estudios clínicos y trabajos experimentales en modelos animales y líneas celulares ha sugerido que la exposición al paracetamol durante el embarazo podría disminuir el número de células madre hematopoyéticas (células de las que proceden los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas) fetales, alterar la síntesis de hormonas esteroides en la placenta e inducir lesiones placentarias [23].

Estudios en animales han demostrado que el paracetamol perturba directamente los procesos dependientes de hormonas, en particular la inhibición de la producción de andrógenos, el aumento de la producción de estrógenos y la alteración de la función inmunitaria. Estas perturbaciones han sido vinculadas a mecanismos implicados en el desarrollo de trastornos del neurodesarrollo y reproductivos [10]. 

Un estudio observacional de 2010 sobre 47 400 niños mostró que una ingesta excesiva de paracetamol por parte de la madre durante más de 4 semanas a lo largo del embarazo en la ventana temporal del descenso testicular (semanas 8 a 14 de gestación) se asoció de forma moderada a un aumento del riesgo de 1,38 veces de criptorquidia (ausencia de descenso de los testículos) [11].

Se ha demostrado que la exposición fetal en modelos animales provoca experimentalmente trastornos del aparato urogenital masculino mediante la reducción de la acción de los andrógenos [12].

Un estudio observacional en mujeres embarazadas analizó la exposición prenatal al paracetamol y los resultados reproductivos en mujeres. El 54% de estas mujeres declararon haber tomado paracetamol al menos una vez durante su embarazo. El estudio reveló que los marcadores del desarrollo puberal femenino (por ejemplo, vello púbico, desarrollo del acné) se alcanzaban cada vez más pronto con el aumento del número de semanas de exposición prenatal al paracetamol, siendo este efecto tanto mayor cuanto más alta era la dosis de paracetamol tomada [13].

Un estudio sobre un cultivo de ovarios de fetos humanos mostró que la exposición al paracetamol reduce en un 40% las células reproductoras de los ovarios y en cerca de un 30% las de los testículos. Estos resultados son similares para la toma de ibuprofeno [14].

Un estudio en ratones publicado en 2016 demostró que las crías hembras expuestas a lo largo de todo el embarazo a dosis de paracetamol habitualmente medidas en mujeres embarazadas en Estados Unidos y Europa nacieron con menos folículos ováricos. A partir de la edad media, las ratones hembras adultas nacidas con menos folículos tuvieron dificultades para reproducirse y experimentaron una insuficiencia ovárica prematura [15]. 

Cuatro equipos de investigación independientes constataron de manera coherente que la exposición prenatal al paracetamol puede reducir la salud reproductiva y la fertilidad de las mujeres. Estos equipos utilizaron diferentes modelos en ratas y ratones con exposición al paracetamol a dosis equivalentes o cercanas a la dosis máxima recomendada en humanos, desde 13 días después de la concepción hasta el nacimiento. Los datos combinados muestran que esta exposición conlleva una disminución del número de folículos en los ovarios adultos y una infertilidad posterior por insuficiencia ovárica [10].

Un estudio de base poblacional que incluyó a 754 mujeres embarazadas entre las semanas 8 y 13 de gestación observó la relación entre el consumo de paracetamol y el desarrollo del lenguaje en los niños [16].

El 59,2 % de las mujeres inscritas entre las semanas 8 y 13 declararon haber tomado paracetamol entre la concepción y la inscripción en el estudio. El paracetamol era detectable en todas las muestras de orina y la cantidad de paracetamol urinario estaba correlacionada con el número tomado durante el embarazo. Tanto el número de comprimidos como la concentración urinaria se asociaron a un mayor retraso del lenguaje en las niñas, pero no en los niños. El riesgo se multiplicó por 6 en las madres que declararon haber tomado más de 6 comprimidos de paracetamol en comparación con las que no tomaron ninguno. 

En un estudio, madres declararon su consumo de paracetamol en las semanas 17 y 30 del embarazo y a los 6 meses después del parto. Se utilizaron los datos de 48.631 niños cuyas madres devolvieron el cuestionario de seguimiento a los 3 años. Esta muestra incluía 2919 pares de hermanos del mismo sexo que se utilizaron para ajustar los factores familiares y genéticos (lo que permite limitar los sesgos al incluir niños de una misma fratría) [17].

El análisis de control entre hermanos observó que los niños expuestos al paracetamol prenatal durante más de 28 días presentaban un peor desarrollo de la motricidad gruesa, la comunicación y un mayor nivel de actividad. Los niños expuestos antes del nacimiento a un uso a corto plazo del paracetamol, de 1 a 27 días, también mostraban peores resultados en materia de motricidad gruesa, aunque los efectos eran menores que con el uso a largo plazo.

Un estudio de 2021 evaluó la asociación entre los niveles de metabolitos del paracetamol en el plasma del cordón umbilical (prueba directa de la exposición del feto, lo que permite afirmar con mayor certeza los datos observados) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), los trastornos del espectro autista (TEA) y otros trastornos del desarrollo diagnosticados por un médico durante la infancia [18]. Las concentraciones de metabolitos en el plasma del cordón umbilical para la ingesta más alta en comparación con las ingestas más bajas se asociaron a una probabilidad más de 2 veces superior de diagnóstico de TDAH y hasta 3 veces superior de diagnóstico de TEA. Esta asociación depende de la dosis de paracetamol consumida. 

Otro estudio indicó que los niños expuestos al acetaminofén durante el período prenatal tenían un 19 % y un 21 % más de probabilidades de presentar posteriormente síntomas limítrofes o clínicos de trastornos del espectro autista y trastorno por déficit de atención e hiperactividad, en comparación con los niños no expuestos [19].  

Otros estudios también han puesto de manifiesto una relación con síntomas de hiperactividad e impulsividad, siendo los efectos tanto más intensos cuanto mayor es el consumo de paracetamol [20], [21].

En un estudio, los autores buscaron cuantificar la asociación entre el aborto espontáneo y los tipos y dosis de antiinflamatorios no esteroideos en una población de mujeres embarazadas [24]. Obtuvieron datos del Registro de Embarazos de Quebec para 4705 mujeres que habían sufrido un aborto espontáneo. Para cada caso, seleccionaron aleatoriamente 10 controles entre las demás mujeres del registro, emparejadas por la fecha del aborto espontáneo y la edad gestacional.

El uso de antiinflamatorios no esteroideos distintos de la aspirina durante el embarazo estaba significativamente asociado al riesgo de aborto espontáneo, con un aumento del riesgo de 2,4 veces. Más concretamente, el uso de ibuprofeno estaba asociado a un riesgo aumentado de aborto espontáneo de más de 2 veces. Este efecto era independiente de la dosis de ibuprofeno tomada.

Los antiinflamatorios no esteroideos están contraindicados en el tercer trimestre, ya que los estudios observacionales muestran un aumento del riesgo de alteración del flujo sanguíneo uteroplacentario y una mayor incidencia de oligohidramnios (es decir, cantidad insuficiente de líquido amniótico) [25], hipertensión pulmonar persistente del recién nacido [26], toxicidad renal [25] y cierre prematuro del conducto arterioso [27].