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L’âge et la fertilité : qu’en est-il réellement ?

Età e fertilità: cosa c'è di vero?

La fertilità femminile sarebbe ottimale tra i 18 e i 31 anni, la metà delle donne non potrebbe più concepire dopo i 40 anni e la funzione riproduttiva diventerebbe quasi nulla oltre i 45 anni... Cosa c'è di vero in questi dati?

Sommario
Oggi le donne ritardano sempre di più l'età in cui avranno il loro primo figlio. Secondo l'INSERM, l'età media del primo figlio in Francia è di 30,6 anni nel 2018. Eppure la fertilità femminile sarebbe ottimale tra i 18 e i 31 anni, la metà delle donne non potrebbe più concepire dopo i 40 anni e la funzione riproduttiva diventerebbe quasi nulla oltre i 45 anni... Cosa c'è di vero in questi dati?
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La fertilità diminuisce con l'età, ma meno probabile non significa impossibile! Puoi benissimo avere un bambino dopo i 35 anni. L'età è solo uno dei tanti fattori che influenzano la fertilità. 

Quali sono le probabilità di rimanere incinta in base all'età?

La perdita di riserva ovarica con l'età

Uno studio del 2004 su 782 coppie con rapporti sessuali regolari e non protetti ha evidenziato che la percentuale di infertilità era stimata all'8% per le donne di età compresa tra 19 e 26 anni, al 13-14% per le donne di età compresa tra 27 e 34 anni e al 18% per le donne di età compresa tra 35 e 39 anni [1].

La base biologica di questo calo della fertilità con l'aumentare dell'età della donna sembra derivare da diversi fattori: 

  • le cellule germinali (riproduttive) della donna non si rinnovano nel corso della vita,
  • la diminuzione e l'utilizzo dei follicoli comportano una riduzione del numero di ovociti dalla nascita alla menopausa
  • la qualità degli ovociti esistenti diminuisce con l'età [2].
     

La diminuzione della quantità di follicoli contenenti ovuli nelle ovaie è chiamata "perdita di riserva ovarica". Le donne iniziano a perdere la loro riserva ovarica prima di diventare infertili e prima di non avere più cicli regolari. 

Sebbene non sia possibile agire sulla riserva ovarica, è tuttavia possibile sostenere la qualità degli ovociti. Un potenziare la fertilità femminile, con il coenzima Q10 ad esempio (almeno 200 mg) può essere d'aiuto. 

La perdita di fertilità inizia molto prima della menopausa. Poiché le donne nascono con l'intero patrimonio di follicoli, la riserva di follicoli in attesa si esaurisce progressivamente. 
 

Man mano che la riserva ovarica diminuisce, i follicoli diventano sempre meno sensibili alla stimolazione da parte dell'FSH (ormone follicolo-stimolante, essenziale per lo sviluppo ovarico), cosicché necessitano di una stimolazione maggiore affinché un ovulo maturi e ovuli [3]. 

Quali sono i dati scientifici su età e fertilità?
 

Il 75% delle donne che iniziano a cercare di concepire naturalmente all'età di 30 anni otterrà una gravidanza che si concluderà con una nascita viva nell'arco dell'anno successivo. Questi risultati diminuiscono progressivamente, passando al 66% all'età di 35 anni e al 44% all'età di 40 anni [4].

Rispetto alle donne di età compresa tra 20 e 24 anni, la fertilità si riduce del 31% nelle donne di età compresa tra 35 e 39 anni [5].

Uno studio di popolazione ha realizzato un'inseminazione artificiale nelle donne, al fine di studiarne la fertilità eliminando un fattore di confondimento che potrebbe essere l'impatto della fertilità maschile sul successo del concepimento [6]. 

Da questi risultati, è stato stimato che il calo della fertilità iniziava intorno ai 31 anni (definita come età critica secondo queste ricerche).  

Dopo 12 cicli, la probabilità di gravidanza in una donna di età superiore ai 31 anni era del 54% contro il 74% in una donna di età compresa tra i 20 e i 31 anni.  

Dopo 24 cicli, questa differenza si era ridotta: la probabilità di concepimento era del 75% nelle donne di età superiore ai 31 anni e dell'85% nelle donne di età compresa tra i 20 e i 31 anni. 

Secondo lo studio precedente, la probabilità di avere un bambino in buona salute è diminuita anche del 3,5% all'anno dopo i 30 anni. Combinando questi due effetti dell'età, la probabilità che una donna di 35 anni avesse un bambino in buona salute era circa la metà rispetto a quella di una donna di 25 anni. 

Tuttavia, un altro studio mostra che l'età ha scarso effetto sulla fecondabilità, eccetto per le donne tra i 35 e i 40 anni, per le quali è pari a 0,77 rispetto alle donne tra i 20 e i 24 anni [7].

Cosa fare con questi dati scientifici?

Numerosi studi scientifici hanno valutato l'impatto dell'età sulla fertilità. Dimostrano sistematicamente una diminuzione nel corso della vita. 

I numeri sono un indicatore, ma evolvono 

I numeri differiscono a seconda degli studi, il che è dovuto al fatto che non tutti gli studi includono lo stesso numero di donne, e che le categorie di età non sono sempre studiate in modo simile (confronto tra 20-25 anni e 30-35 anni / o direttamente con 40 anni). I numeri sono quindi da prendere con cautela, i dati possono evolvere. Passata una certa età non vi è un cambiamento così drastico: non è detto che si ottenga necessariamente un test di gravidanza negativo

Non vi è alcun cambiamento drastico a 35 anni

L'età di 35 anni è fissata arbitrariamente sulla base degli studi, che classificano le donne per fascia d'età, ma non si verifica un cambiamento drastico tra i 34 e i 35 anni. È una media fornita dagli studi, ma ogni donna è diversa, e l'età è un fattore importante ma non è l'unico a giocare un ruolo. In linea di principio, una donna di 35 anni con uno stile di vita sano avrà altrettante se non più possibilità di concepire rispetto a una donna di 30 anni con uno stile di vita meno sano. Sembra quindi necessario studiare ogni donna caso per caso prima di generalizzare unicamente in base all'età.

Non tutte le coppie sono comparabili 

Le statistiche variano anche in base alle coppie, ovvero alla frequenza dei rapporti sessuali, all'utilizzo di un contraccettivo non ormonale come ultimo metodo e al momento dei rapporti sessuali. Ognuno di questi fattori influenzerà a sua volta le probabilità di avere un test di gravidanza positivo, al di là dell'età. In uno studio che tiene conto di questi tre fattori, hanno dimostrato che ciò potrebbe aumentare del 6% la probabilità di concepire [8].

Altri fattori devono essere presi in considerazione

È riconosciuto che la nutrizione avrà anch'essa un impatto sulla fertilità: così due donne della stessa età con uno stile di vita diverso non avranno, in linea di principio, le stesse probabilità di rimanere incinte. 

Questi numeri non devono spaventarti, perché lo stress è anch'esso un fattore molto importante nella fertilità. È dimostrato che più una donna è stressata, minori sono le sue probabilità di concepire. Ora, più si avanza con l'età, più ci si preoccupa del proprio "orologio biologico", il che fa sì che lo stress impatti, oltre all'età, la diminuzione delle probabilità di avere una gravidanza. 

Non dimenticare: meno probabile non significa impossibile!

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Quali sono i rischi di rimanere incinta in base all'età?

La riserva di follicoli che permette di formare gli ovociti è completa alla nascita. Non aumenterà nel corso della vita di una donna e diminuirà progressivamente fino all'esaurimento con la menopausa. Questo calo della riserva follicolare è accompagnato da un'alterazione della qualità degli ovociti.

Le donne hanno meno probabilità di rimanere incinte e più probabilità di avere aborti spontanei a causa del calo della qualità degli ovuli man mano che il numero di ovuli rimanenti diminuisce. Questo influisce anche sul feto, poiché la diminuzione della qualità degli ovociti può causare alterazioni cromosomiche. 

Questi cambiamenti si manifestano soprattutto quando la donna raggiunge la metà o la fine dei trent'anni [9]. 

Lo sapevi?

È riconosciuto che la nutrizione ha un impatto anche sulla fertilità: così due donne della stessa età con stili di vita diversi non avranno a priori le stesse possibilità di rimanere incinte. Questi dati non devono spaventarti, perché lo stress è anch'esso un fattore molto importante nella fertilità. È dimostrato che più una donna è stressata, meno ha possibilità di concepire. 

La frequenza delle anomalie genetiche, dette aneuploidie (numero di cromosomi troppo basso o troppo elevato), costituisce un cambiamento importante nella qualità degli ovuli. 

Con l'avanzare dell'età, un numero sempre maggiore di ovuli presenta un numero insufficiente o eccessivo di cromosomi. Ciò significa che, se avviene la fecondazione, anche l'embrione avrà troppi o troppo pochi cromosomi. Questo fenomeno si traduce generalmente nella trasmissione all'embrione della trisomia 21, una condizione che comporta un cromosoma 21 supplementare. 

Nella donna, dal 10 al 30% degli ovociti fecondati presenta un numero errato di cromosomi. L'avanzare dell'età materna è l'unico fattore noto ad essere incontestabilmente associato all'aneuploidia umana. L'incidenza della trisomia tra le gravidanze clinicamente riconosciute è del 2% nelle donne di età inferiore ai 25 anni e di quasi il 35% nelle donne di età superiore ai 40 anni [10].

La maggior parte degli embrioni con un numero di cromosomi eccessivo o insufficiente non dà luogo a una gravidanza oppure provoca un aborto spontaneo. Ciò spiega in parte le minori probabilità di gravidanza e i rischi più elevati di aborto spontaneo nelle donne di età avanzata [11].  

Gli studi mostrano che il rischio di aborto spontaneo aumenta con l'età. In uno studio di popolazione su 421 201 gravidanze, è stato dimostrato che questo rischio passa dal 9,5% all'età di 27 anni, poi aumenta in modo quasi lineare dopo i 30 anni per raggiungere il 54% all'età di 45 anni e oltre [12].

Il rischio di partorire un bambino morto alla nascita aumenta con l'età. In uno studio su oltre 1,6 milioni di gravidanze, è stato dimostrato che dopo 37 settimane di gravidanza, le persone di età compresa tra 18 e 34 anni avevano un tasso di nati morti dello 0,17%, quelle tra 35 e 39 anni dello 0,22% e le persone di 40 anni e oltre dello 0,3% [13].

In uno studio condotto su oltre 24 000 donne in gravidanza, sono stati confrontati gli esiti della gravidanza nelle donne di età superiore ai 40 anni rispetto alle donne di età compresa tra i 20 e i 29 anni. I risultati hanno mostrato un aumento generale dei rischi: dal 4 al 6% per l'asfissia alla nascita, dall'1,4 al 2,5% per il ritardo di crescita fetale e dal 6 all'11% per la presentazione anomala del feto [14].

Nei neonati, il ricovero in terapia intensiva è anch'esso aumentato nelle donne di età più avanzata, passando dal 4 al 7% [15].

Le complicanze neonatali come la prematurità (aumento dal 16 al 45%) e il basso peso alla nascita (dal 5,6 all'11%) sono anch'esse aumentate [16]. Ciò può essere spiegato dal fatto che un'infezione delle vie urinarie è associata al travaglio prematuro e si verifica più frequentemente nelle donne di età superiore ai 40 anni. La maggiore probabilità che le donne di età avanzata diano alla luce un bambino di piccola taglia può essere correlata a un flusso transplacentare di nutrienti di qualità inferiore [17].

La salute materna è anch'essa da tenere in considerazione nel caso di gravidanze tardive. 

In uno studio condotto nel 2013 su 828.269 madri che avevano partorito, è stato dimostrato che le donne in gravidanza presentavano un tasso più elevato di complicazioni materne all'aumentare dell'età. Il diabete gestazionale è più che raddoppiato tra i 20-24 anni e i 30-34 anni, l'insufficienza renale è raddoppiata per le donne tra i 35 e i 39 anni, così come le complicazioni al parto e la ventilazione assistita [18].

Diversi rapporti hanno inoltre mostrato che le donne di età superiore ai 40 anni hanno maggiori probabilità rispetto alle donne più giovani di subire parti strumentali per via vaginale e presentano tassi di taglio cesareo più elevati (47% nelle donne over 40 e 23% nelle donne tra i 20 e i 29 anni) [19].

Qualche consiglio

Non stressarti (o il meno possibile)
Punta sul tuo stile di vita
Fatti accompagnare
Cercare di stimolare la tua fertilità in modo naturale

Quali sono i mezzi messi in atto per ridurre le complicazioni?

Lo screening per la trisomia può essere effettuato tramite un'analisi del sangue materno a partire dalla 9ª settimana di gravidanza e un'ecografia alla 12ª settimana. In caso di rischio rilevato, possono essere eseguiti test del DNA fetale libero. 

Può essere eseguita anche un'amniocentesi. Tuttavia, questo intervento non è privo di rischi e può comportare un rischio di aborto spontaneo. Il rapporto beneficio/rischio tra la rilevazione del rischio di un'anomalia genetica e il rischio di induzione di un aborto spontaneo giustifica l'esecuzione di un'amniocentesi a partire dai 35 anni.
 

Nota: Le statistiche derivanti dagli studi sul rischio di avere un figlio affetto da trisomia 21 sono variabili e non si interpretano tutte allo stesso modo. Valori più elevati si osservano quando i risultati tengono conto della rilevazione della trisomia tramite amniocentesi. Questo esame viene infatti eseguito precocemente all'inizio della gravidanza; poiché è noto che un'anomalia cromosomica è spesso alla base degli aborti spontanei precoci, i dati reali sul rischio di partorire un bambino affetto da trisomia potrebbero essere inferiori a quelli riportati negli studi. 
 

Infine, alcuni trattamenti vengono riservati alle donne considerate come aventi un'«età materna avanzata». Possono ricevere aspirina per prevenire il rischio di preeclampsia, sottoporsi a ecografie aggiuntive e a test per monitorare lo stato del bambino. Tuttavia, questi test vengono effettuati a partire dai 35 anni, distinguendo così una donna di 34 anni da una di 40, pur sottoponendole agli stessi esami, mentre una soglia così netta non esiste tra i 34 e i 35 anni. È necessario effettuare questi test e/o trattamenti in modo individualizzato, in base al profilo della donna, e non semplicemente in base a un limite di età.

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La procreazione medicalmente assistita può essere d'aiuto?

In Francia, nel 2015, il 3,1% dei bambini è nato grazie alla PMA. 

La PMA a partire dai 35 anni 

Lo studio del Centre d'Etude et de Conservation des Oeufs et du Sperme (CECOS) condotto su donne che avevano beneficiato di un'inseminazione con donatore ha indicato che la la fertilità diminuiva significativamente con l'età a partire dai 30 anni [20]. Complessivamente, lo studio mostra una diminuzione lieve ma significativa dopo i 30 anni e marcata dopo i 35 anni. La probabilità di successo dell'inseminazione per 12 cicli era del 73% nelle donne sotto i 31 anni, è scesa al 61% per le donne tra 31 e 35 anni e si è ulteriormente ridotta al 54% per le donne over 35.
 

In un altro studio, hanno dimostrato che la procreazione medicalmente assistita non compensava la diminuzione della fertilità. Se una donna posticipa di 5 anni il suo tentativo di gravidanza, ovvero dai 30 ai 35 anni, le sue possibilità di concepire un figlio si ridurranno del 9% e il trattamento migliorerà l'esito solo del 4%. Se posticipa il tentativo dai 35 ai 40 anni, le possibilità si ridurranno ulteriormente del 25% e il trattamento rappresenterà solo il 7%. In altre parole, le tecniche di riproduzione assistita compensano solo la metà delle nascite perse posticipando un tentativo di gravidanza dai 30 ai 35 anni, e meno del 30% delle nascite perse posticipando dai 35 ai 40 anni [21].

La PMA oltre i 40 anni

Nelle donne di oltre 40 anni, il tasso di successo di un percorso PMA della superovulazione con inseminazione intrauterina cronometrata (tecnica utilizzata in caso di infertilità) è generalmente inferiore al 5% per ciclo. In confronto, il tasso di successo è di circa il 10% nelle donne di età compresa tra 35 e 40 anni [22]. 

La FIVET è più efficace, ma presenta anche tassi di successo relativamente bassi nelle donne di 40 anni e oltre, generalmente inferiori al 20% per ciclo. A 43 anni, le possibilità di rimanere incinta tramite FIVET sono inferiori al 5%, e a 45 anni le possibilità diventano quasi nulle [23].

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Età e fertilità: cosa c'è di vero?

Come stimolare la propria fertilità?

Molti fattori influenzano la fertilità al di là dell'età. Lo stile di vita, l'alimentazione, il fumo, lo stress, la mancanza di sonno, ecc. 

Per saperne di più su come rimanere incinta naturalmente, dai un'occhiata al nostro articolo sull'argomento. 

La nutrizione è un fattore su cui si può agire direttamente. Molti nutrienti sono benefici per la fertilità, come il magnesio e gli omega 3 che influenzano l'equilibrio ormonale, indispensabile per la fertilità. Se ci sono cose che sfuggono al nostro controllo, possiamo invece considerare la nostra alimentazione come una chiave importante della nostra salute femminile, un modo per riprendere il potere. 
 

Ad esempio, in uno studio sui topi, hanno dimostrato che gli acidi grassi omega-3 alimentari (con il 2,1% delle calorie totali apportate dal DHA) avevano permesso loro di riprodursi ben oltre l'età prevista per questi animali e che ciò aveva anche determinato un notevole miglioramento della qualità degli ovociti [24]. Ritengono che questo risultato sia trasponibile nella donna, e che il consumo di DHA potrebbe contribuire a migliorare il calo della fertilità legato all'età. 

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Per saperne di più su nutrizione e fertilità, dai un'occhiata al nostro articolo sull'argomento.

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Conclusione

Gli studi mostrano sistematicamente un declino della fertilità a partire dai 30-35 anni. Ciò è spiegato da una diminuzione della quantità di ovociti ma anche da un'alterazione della loro qualità, con conseguente riduzione della probabilità di rimanere incinta, nonché un aumento dei rischi associati alla gravidanza (anomalie genetiche, aborti spontanei, ecc.). 
 

È difficile stabilire cifre precise poiché gli studi non sono tutti condotti allo stesso modo e analizzano donne di diverse fasce d'età. Tuttavia, giungono tutte alla stessa conclusione: più si invecchia, più la fertilità diminuisce. 
 

Questo non significa che dopo i 35 anni non potrai più avere un bambino! Questi studi non devono spaventarti né farti pensare che non rimarrai incinta: mostrano semplicemente che potrebbe diventare più complicato a causa dell'invecchiamento della funzione riproduttiva. 
 

Se riscontri problemi di fertilità, si consiglia alle donne sotto i 35 anni che cercano di concepire da 12 mesi o più di consultare un medico, e alle donne sopra i 35 anni che ci provano da 6 mesi o più di fare lo stesso.

[1] Dunson, David B., Donna D. Baird, et Bernardo Colombo. 2004. « Increased Infertility with Age in Men and Women ». Obstetrics and Gynecology 103 (1): 51‑56. https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000100153.24061.45.

[2] ESHRE Capri Workshop Group. 2005. « Fertility and ageing ». Human Reproduction Update 11 (3): 261‑76. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi006.

[3] « Age and fertility: a guide for patients ». 2012. American Society for reproductive Medicine.

[4] ESHRE Capri Workshop Group. 2005. « Fertility and ageing ». Human Reproduction Update 11 (3): 261‑76. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi006.

[5] ESHRE Capri Workshop Group. 2005. « Fertility and ageing ». Human Reproduction Update 11 (3): 261‑76. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi006.

[6] Noord-Zaadstra, B. M. van, C. W. Looman, H. Alsbach, J. D. Habbema, E. R. te Velde, et J. Karbaat. 1991. « Delaying Childbearing: Effect of Age on Fecundity and Outcome of Pregnancy. » British Medical Journal 302 (6789): 1361‑65. https://doi.org/10.1136/bmj.302.6789.1361.

[7] Rothman, Kenneth J., Lauren A. Wise, Henrik T. Sørensen, Anders H. Riis, Ellen M. Mikkelsen, et Elizabeth E. Hatch. 2013. « Volitional Determinants and Age-Related Decline in Fecundability: A General Population Prospective Cohort Study in Denmark ». Fertility and Sterility 99 (7): 1958‑64. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.02.040.

[8] Rothman, Kenneth J., Lauren A. Wise, Henrik T. Sørensen, Anders H. Riis, Ellen M. Mikkelsen, et Elizabeth E. Hatch. 2013. « Volitional Determinants and Age-Related Decline in Fecundability: A General Population Prospective Cohort Study in Denmark ». Fertility and Sterility 99 (7): 1958‑64. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.02.040.

[9] « Age and fertility: a guide for patients ». 2012. American Society for reproductive Medicine.

[10] ESHRE Capri Workshop Group. 2005. « Fertility and ageing ». Human Reproduction Update 11 (3): 261‑76. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi006.

[11] « Age and fertility: a guide for patients ». 2012. American Society for reproductive Medicine.

[12] Magnus, Maria C., Allen J. Wilcox, Nils-Halvdan Morken, Clarice R. Weinberg, et Siri E. Håberg. 2019. « Role of Maternal Age and Pregnancy History in Risk of Miscarriage: Prospective Register Based Study ». BMJ 364 (marzo): l869. https://doi.org/10.1136/bmj.l869.

[13] Kortekaas, Joep C., Brenda M. Kazemier, Judit K. J. Keulen, Aafke Bruinsma, Ben W. Mol, Frank Vandenbussche, Jeroen Van Dillen, et Esteriek De Miranda. 2020. « Risk of adverse pregnancy outcomes of late‐ and postterm pregnancies in advanced maternal age: A national cohort study ». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 99 (8): 1022‑30. https://doi.org/10.1111/aogs.13828.

[14] Gilbert, W. M., T. S. Nesbitt, et B. Danielsen. 1999. « Childbearing beyond Age 40: Pregnancy Outcome in 24,032 Cases ». Obstetrics and Gynecology 93 (1): 9‑14. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(98)00382-2.

[15] ESHRE Capri Workshop Group. 2005. « Fertility and ageing ». Human Reproduction Update 11 (3): 261‑76. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi006.

[16] Lisonkova, Sarka, Jayson Potts, Giulia M. Muraca, Neda Razaz, Yasser Sabr, Wee-Shian Chan, et Michael S. Kramer. 2017. « Maternal Age and Severe Maternal Morbidity: A Population-Based Retrospective Cohort Study ». PLoS Medicine 14 (5): e1002307. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002307.

[17] Jolly, M., N. Sebire, J. Harris, S. Robinson, et L. Regan. 2000. « The risks associated with pregnancy in women aged 35 years or older ». Human Reproduction 15 (11): 2433‑37. https://doi.org/10.1093/humrep/15.11.2433.

[18] Lisonkova, Sarka, Jayson Potts, Giulia M. Muraca, Neda Razaz, Yasser Sabr, Wee-Shian Chan, et Michael S. Kramer. 2017. « Maternal Age and Severe Maternal Morbidity: A Population-Based Retrospective Cohort Study ». PLoS Medicine 14 (5): e1002307. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002307.

[19] ESHRE Capri Workshop Group. 2005. « Fertility and ageing ». Human Reproduction Update 11 (3): 261‑76. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi006.

[20] Schwartz, D., et M. J. Mayaux. 1982. « Female Fecundity as a Function of Age: Results of Artificial Insemination in 2193 Nulliparous Women with Azoospermic Husbands. Federation CECOS ». The New England Journal of Medicine 306 (7): 404‑6. https://doi.org/10.1056/NEJM198202183060706.

[21] Leridon, Henri. 2004. « Can assisted reproduction technology compensate for the natural decline in fertility with age? A model assessment ». Human Reproduction 19 (7): 1548‑53. https://doi.org/10.1093/humrep/deh304.

[22] "Age and fertility: a guide for patients". 2012. American Society for reproductive Medicine.

[23] "Age and fertility: a guide for patients". 2012. American Society for reproductive Medicine.

[24] Nehra, Deepika, Hau D. Le, Erica M. Fallon, Sarah J. Carlson, Dori Woods, Yvonne A. White, Amy H. Pan, et al. 2012. « Prolonging the female reproductive lifespan and improving egg quality with dietary omega-3 fatty acids ». Aging cell 11 (6): 1046‑54. https://doi.org/10.1111/acel.12006.

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