Paracetamol en zwangerschap: is het verenigbaar?

De National Birth Defects Prevention Study (NBDPS), die de gegevens van 16.110 kinderen uit de Verenigde Staten die in utero aan paracetamol waren blootgesteld observeerde, vond geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen bij het gebruik van paracetamol. Bij vrouwen die paracetamol specifiek gebruikten voor koortsziekten (koortstoestand) zagen zij een verminderd risico op diverse schedel- en gezichtsafwijkingen en gastroschisis (een aangeboren afwijking van de buikwand, waarbij de darmen van de baby zich buiten het lichaam bevinden [4]). In deze situaties van koorts tijdens de zwangerschap kan paracetamol beschermend werken, omdat koorts het risico op deze afwijkingen vergroot. [5]. 

Evenzo werd in een studie bij meer dan 26.000 kinderen die tijdens het eerste trimester van de zwangerschap aan paracetamol waren blootgesteld, geen verhoogde prevalentie van aangeboren afwijkingen vastgesteld in vergelijking met meer dan 61.000 niet-blootgestelde kinderen. Er werd geen verband gevonden tussen aangeboren afwijkingen en de duur van het gebruik tijdens het eerste trimester. Wel werd een meer dan 2 keer verhoogd risico op het ontwikkelen van "mediane cysten, fistels, sinussen" (aangeboren afwijkingen van het oor, het gezicht en de nek) waargenomen [6].

Tijdens de zwangerschap treden er veranderingen op in het metabolisme van paracetamol, waardoor zwangere vrouwen en hun foetus kwetsbaarder kunnen worden voor de giftige effecten. Een deel van de paracetamol wordt omgezet in een toxische metaboliet (N-acetyl-p-benzochinoneimine), die buiten de zwangerschap snel door het lichaam wordt afgebroken. De resultaten van een studie die de werking van paracetamol modelleert, suggereren dat de vorming van deze toxische metaboliet hoger is bij zwangere vrouwen dan bij niet-zwangere vrouwen, met name tijdens het eerste trimester [7]. 
Deze resultaten moeten worden genuanceerd, omdat het om een model gaat en het onderzoek niet rechtstreeks bij zwangere vrouwen werd uitgevoerd.

Paracetamol kan giftig zijn voor de lever en omdat het de placenta schijnbaar vrij kan passeren, zouden therapeutische en zeker toxische doses niet alleen de levercellen van de moeder kunnen aantasten, maar ook die van de foetus. Het is belangrijk op te merken dat tijdens de foetale ontwikkeling de lever tijdelijk fungeert als het belangrijkste hematopoëtische orgaan (aanmaak van bloedcellen) [8]. 

Een experimentele studie, waarbij ze fragmenten van menselijk foetaal testisweefsel transplanteerden in 64 muizen, toonde aan dat langdurig gebruik van paracetamol (gedurende 1 week) de testosteronproductie in de menselijke foetale testis kan verminderen [9]. 

Steeds meer klinisch bewijs (afkomstig uit casusonderzoeken waarbij de effecten van paracetamolgebruik bij bepaalde personen en de klinische verschijnselen werden geobserveerd) suggereert dat een waarschijnlijke werking van paracetamol op de remming van de prostaglandinesignalering (hormonen van het immuunsysteem) tijdens het derde trimester kan leiden tot vernauwing van de ductus arteriosus, een aandoening die kan resulteren in foetaal verlies of potentieel levensbedreigende hartproblemen bij de pasgeborene [22].

Een combinatie van klinische studies en experimenteel werk met diermodellen en cellijnen heeft gesuggereerd dat blootstelling aan paracetamol tijdens de zwangerschap het aantal foetale hematopoïetische stamcellen (cellen die aan de basis liggen van witte en rode bloedcellen en bloedplaatjes) kan verminderen, de synthese van steroïdhormonen in de placenta kan verstoren en placentaire beschadiging kan veroorzaken [23].

Dierstudies hebben aangetoond dat paracetamol verstoort rechtstreeks hormoonafhankelijke processen, met name de remming van de androgeenproductie, de toename van de oestrogeenproductie en de verstoring van de immuunfunctie. Deze verstoringen zijn in verband gebracht met mechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van neuroontwikkelings- en voortplantingsstoornissen [10]. 

Een observationele studie uit 2010 bij 47.400 jongens toonde aan dat overmatig paracetamolgebruik door de moeder gedurende meer dan 4 weken tijdens de zwangerschap in het tijdvenster van de testisdaling (zwangerschapsweken 8 tot 14), matig geassocieerd was met een 1,38 keer verhoogd risico op cryptorchidie (het niet indalen van de testikels) [11].

Er is aangetoond dat foetale blootstelling in diermodellen experimenteel stoornissen van het mannelijke urogenitale stelsel veroorzaakt door de vermindering van de werking van androgenen [12].

Een observationele studie bij zwangere vrouwen onderzocht de prenatale blootstelling aan paracetamol en de reproductieve uitkomsten bij vrouwen. 54% van deze vrouwen gaf aan paracetamol minstens één keer tijdens hun zwangerschap te hebben ingenomen. De studie toonde aan dat de markers voor vrouwelijke puberteitsontwikkeling (zoals schaamhaar, de ontwikkeling van acne) steeds vroeger werden bereikt naarmate het aantal weken prenatale blootstelling aan paracetamol toenam, waarbij dit effect groter was bij hogere paracetamoldoses [13].

Een studie op een kweek van eierstokken van menselijke foetussen toonde aan dat blootstelling aan paracetamol de voortplantingscellen van de eierstokken met 40% vermindert en die van de testikels met bijna 30%. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met die voor ibuprofengebruik [14].

Een studie bij muizen, gepubliceerd in 2016, toonde aan dat vrouwelijke muisjes die gedurende de volledige zwangerschap werden blootgesteld aan paracetamoldoses die gangbaar zijn bij zwangere vrouwen in de VS en Europa, geboren werden met minder ovariële follikels. Vanaf middelbare leeftijd hadden volwassen vrouwelijke muizen die met minder follikels waren geboren moeite met voortplanten en kregen ze te maken met vroegtijdig ovarieel falen [15]. 

Vier onafhankelijke onderzoeksteams stelden op consistente wijze vast dat prenatale blootstelling aan paracetamol de reproductieve gezondheid en vruchtbaarheid van vrouwen kan verminderen. Deze teams gebruikten verschillende modellen bij ratten en muizen met blootstelling aan paracetamol in doses gelijkwaardig aan of dicht bij de aanbevolen maximale dosis bij mensen, vanaf 13 dagen na de bevruchting tot aan de geboorte. De gecombineerde gegevens tonen aan dat deze blootstelling leidt tot een afname van het aantal follikels in de eierstokken van volwassen dieren en tot latere onvruchtbaarheid door ovarieel falen [10].

Een populatiegebaseerde studie bij 754 zwangere vrouwen in zwangerschapsweken 8 tot 13 onderzocht de relatie tussen het gebruik van paracetamol en de taalontwikkeling bij kinderen [16].

59,2% van de vrouwen die tussen week 8 en 13 waren ingeschreven, gaven aan paracetamol te hebben ingenomen tussen de conceptie en de inschrijving in de studie. Paracetamol was meetbaar in alle urinesamples en de hoeveelheid paracetamol in de urine correleerde met het aantal ingenomen tabletten tijdens de zwangerschap. Zowel het aantal tabletten als de urinaire concentratie waren beide geassocieerd met een grotere taalachterstand bij meisjes, maar niet bij jongens. Het risico was 6 keer hoger voor moeders die aangaven meer dan 6 paracetamoltabletten te hebben ingenomen in vergelijking met vrouwen die er geen hadden genomen. 

In een studie rapporteerden moeders hun paracetamolgebruik op zwangerschapsweek 17 en 30 en 6 maanden na de bevalling. De gegevens van 48.631 kinderen werden gebruikt waarvan de moeders de vervolgvragenlijst op 3-jarige leeftijd hadden ingevuld. Dit steekproef omvatte 2.919 paren van broers en zussen van hetzelfde geslacht die werden gebruikt om familiale en genetische factoren te corrigeren (wat het mogelijk maakt bias te beperken doordat kinderen uit hetzelfde gezin worden opgenomen) [17].

De broer-zusjescontroleanalyse stelde vast dat kinderen die langer dan 28 dagen prenataal werden blootgesteld aan paracetamol een minder goede ontwikkeling van de grove motoriek en communicatie hadden en een hoger activiteitsniveau vertoonden. Kinderen die vóór de geboorte kortdurend aan paracetamol werden blootgesteld, 1 tot 27 dagen, vertoonden ook minder goede resultaten op het gebied van grove motoriek, maar de effecten waren kleiner dan bij langdurig gebruik.

Een studie uit 2021 beoordeelde het verband tussen de niveaus van paracetamolmetabolieten in het navelstrengplasma (direct bewijs van blootstelling van de foetus, waardoor de geobserveerde gegevens met meer zekerheid kunnen worden bevestigd) en door een arts gediagnosticeerde aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), autismespectrumstoornis (ASS) en andere ontwikkelingsstoornissen tijdens de kindertijd [18]. De concentraties van metabolieten in het navelstrengplasma bij de hoogste inname ten opzichte van lagere innames waren geassocieerd met een meer dan 2 keer hogere kans op een ADHD-diagnose en tot 3 keer hogere kans op een ASS-diagnose. Dit verband is afhankelijk van de ingenomen dosis paracetamol. 

Een andere studie gaf aan dat kinderen die prenataal werden blootgesteld aan acetaminofen 19% respectievelijk 21% meer kans hadden om later grensoverschrijdende of klinische symptomen van autismespectrumstoornis en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit te vertonen in vergelijking met niet-blootgestelde kinderen [19].  

Andere studies hebben ook een verband aangetoond met symptomen van hyperactiviteit en impulsiviteit, waarbij de effecten sterker zijn naarmate het paracetamolgebruik hoger is [20], [21].

In een studie probeerden de auteurs de associatie te kwantificeren tussen spontane abortus en de types en doses niet-steroïde ontstekingsremmers in een populatie van zwangere vrouwen [24]. Ze verkregen gegevens uit het Zwangerschapsregister van Quebec voor 4705 vrouwen die een spontane abortus hadden ondergaan. Voor elk geval selecteerden ze willekeurig 10 controlepersonen uit de andere vrouwen in het register, gematcht op datum van de spontane abortus en zwangerschapsduur.

Het gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmers, andere dan aspirine, tijdens de zwangerschap werd significant geassocieerd met het risico op spontane abortus, met een 2,4 keer verhoogd risico. Meer specifiek werd het gebruik van ibuprofen geassocieerd met een meer dan 2 keer verhoogd risico op spontane abortus. Dit effect was onafhankelijk van de ingenomen dosis ibuprofen.

Niet-steroïdale ontstekingsremmers zijn gecontra-indiceerd in het derde trimester, omdat observatiestudies een verhoogd risico aantonen op verstoring van de uteroplacentaire bloedstroom en een hogere incidentie van oligohydramnion (dat wil zeggen te weinig vruchtwater) [25], persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene [26], niertoxiciteit [25] en vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus [27].