Paracetamolo e gravidanza: è compatibile?

Il National Birth Defects Prevention Study (NBDPS), che ha osservato i dati di 16 110 bambini degli Stati Uniti esposti al paracetamolo in utero, non ha trovato un rischio aumentato di malformazioni congenite con l'utilizzo di paracetamolo. Nelle donne che utilizzavano il paracetamolo specificamente per malattie febbrili (stato febbrile), è stata osservata una diminuzione dei rischi di varie malformazioni craniche e facciali e di gastroschisi (un'anomalia congenita della parete addominale (ventre), in cui gli intestini del bambino si trovano all'esterno del suo corpo [4]). In queste situazioni di stato febbrile durante la gravidanza, il paracetamolo può essere protettivo poiché la febbre aumenta il rischio di queste malformazioni. [5]. 

Allo stesso modo, in uno studio su oltre 26.000 bambini esposti al paracetamolo durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata osservata una maggiore prevalenza di anomalie congenite rispetto a oltre 61.000 bambini non esposti al paracetamolo. Non è stata trovata alcuna associazione tra le anomalie congenite e la durata dell'utilizzo durante il primo trimestre. Tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio di oltre 2 volte di sviluppare "cisti mediane, fistole, seni" (anomalie congenite dell'orecchio, del viso e del collo) [6].

Durante la gravidanza si verificano cambiamenti nel metabolismo del paracetamolo, il che potrebbe rendere le donne in gravidanza e il loro feto più vulnerabili agli effetti tossici. Una frazione del paracetamolo viene convertita in un metabolita tossico (la N-acetil-p-benzochinone immina) e, in condizioni di salute al di fuori della gravidanza, questo metabolita viene rapidamente eliminato dall'organismo. I risultati di uno studio che modella l'azione del paracetamolo suggeriscono una formazione di questo metabolita tossico più elevata nelle donne in gravidanza rispetto alle donne non in gravidanza, in particolare nel corso del primo trimestre [7]. 
Questi risultati vanno relativizzati, poiché questo studio è un modello e non è stato condotto direttamente su donne in gravidanza.

Il paracetamolo può essere tossico per il fegato e, poiché sembra attraversare liberamente la placenta, dosi terapeutiche e certamente tossiche potrebbero danneggiare non solo le cellule epatiche materne, ma anche quelle del feto. È importante sottolineare che durante lo sviluppo fetale, il fegato funziona transitoriamente come principale organo ematopoietico (formazione dei globuli) [8]. 

Uno studio sperimentale, in cui sono stati trapiantati frammenti di tessuto testicolare fetale umano in 64 topi, ha mostrato che l'uso prolungato di paracetamolo (per 1 settimana) può ridurre la produzione di testosterone nel testicolo fetale umano [9]. 

Prove cliniche (derivanti da studi di caso in cui sono stati osservati gli effetti dell'assunzione di paracetamolo in alcune persone e le manifestazioni cliniche) sempre più numerose suggeriscono che una probabile azione del paracetamolo nell'inibizione della segnalazione delle prostaglandine (ormoni del sistema immunitario) nel corso del terzo trimestre potrebbe portare alla costrizione del dotto arterioso, una condizione che potrebbe causare perdita fetale o insufficienza cardiaca potenzialmente fatale nel neonato [22].

Una combinazione di studi clinici e lavori sperimentali su modelli animali e linee cellulari ha suggerito che l'esposizione al paracetamolo durante la gravidanza potrebbe ridurre il numero di cellule staminali ematopoietiche (cellule all'origine dei globuli bianchi e rossi e delle piastrine) fetali, alterare la sintesi di ormoni steroidei nella placenta e indurre lesioni placentari [23].

Studi sugli animali hanno dimostrato che il paracetamolo perturba direttamente i processi ormono-dipendenti, in particolare l'inibizione della produzione di androgeni, l'aumento della produzione di estrogeni e la perturbazione della funzione immunitaria. Ora, queste perturbazioni sono state collegate a meccanismi implicati nello sviluppo di disturbi del neurosviluppo e riproduttivi [10]. 

Uno studio osservazionale del 2010 su 47.400 bambini ha mostrato che un'assunzione eccessiva di paracetamolo da parte della madre per più di 4 settimane durante la gravidanza nella finestra temporale della discesa testicolare (settimane di gravidanza 8-14) è stata associata in modo moderato a un aumento del rischio di 1,38 volte di criptorchidismo (mancata discesa dei testicoli) [11].

È stato dimostrato che l'esposizione fetale in modelli animali provoca sperimentalmente disturbi dell'apparato urogenitale maschile attraverso la riduzione dell'azione degli androgeni [12].

Uno studio osservazionale su donne in gravidanza ha esaminato l'esposizione prenatale al paracetamolo e i risultati riproduttivi nelle donne. Il 54% di queste donne ha dichiarato di aver assunto paracetamolo almeno una volta durante la gravidanza. Lo studio ha rivelato che i marcatori dello sviluppo puberale femminile (ad esempio, la peluria pubica, lo sviluppo dell'acne) erano raggiunti sempre prima con l'aumentare del numero di settimane di esposizione prenatale al paracetamolo, con un effetto tanto più marcato quanto più aumentava la dose di paracetamolo assunta [13].

Uno studio su una coltura di ovaie di feti umani ha mostrato che l'esposizione al paracetamolo riduce del 40% le cellule riproduttive delle ovaie e di quasi il 30% quelle dei testicoli. Questi risultati sono simili per l'assunzione di ibuprofene [14].

Uno studio sui topi pubblicato nel 2016 ha mostrato che le piccole femmine esposte per tutta la durata della gravidanza a dosi di paracetamolo comunemente rilevate nelle donne in gravidanza negli Stati Uniti e in Europa sono nate con un numero inferiore di follicoli ovarici. A partire dall'età media, le topi femmine adulte nate con meno follicoli hanno avuto difficoltà a riprodursi e hanno sviluppato un'insufficienza ovarica prematura [15]. 

Quattro équipe di ricerca indipendenti hanno constatato in modo coerente che l'esposizione prenatale al paracetamolo può ridurre la salute riproduttiva e la fertilità delle donne. Questi team hanno utilizzato diversi modelli su ratti e topi con un'esposizione al paracetamolo a dosi equivalenti o prossime alla dose massima raccomandata nell'essere umano, dal 13° giorno dopo il concepimento fino alla nascita. I dati combinati mostrano che questa esposizione comporta una diminuzione del numero di follicoli nelle ovaie adulte e una successiva infertilità per insufficienza ovarica [10].

Uno studio basato su una popolazione comprendente 754 donne in gravidanza nel corso delle settimane di gravidanza 8-13 ha osservato la relazione tra l'assunzione di paracetamolo e lo sviluppo del linguaggio nei bambini [16].

Il 59,2% delle donne iscritte nel corso delle settimane 8-13 ha dichiarato di aver assunto paracetamolo tra il concepimento e l'iscrizione allo studio. Il paracetamolo era misurabile in tutti i campioni di urina e la quantità di paracetamolo urinario era correlata con il numero di dosi assunte durante la gravidanza. Il numero di compresse e la concentrazione urinaria erano entrambi associati a un maggiore ritardo del linguaggio nelle bambine ma non nei bambini. Il rischio era moltiplicato per 6 per le madri che hanno dichiarato di aver assunto più di 6 compresse di paracetamolo rispetto a quelle che non ne avevano assunta nessuna. 

In uno studio, alcune madri hanno dichiarato il loro consumo di paracetamolo alle settimane di gravidanza 17 e 30 e a 6 mesi dopo il parto. Sono stati utilizzati i dati di 48 631 bambini le cui madri hanno restituito il questionario di follow-up a 3 anni. Questo campione comprendeva 2919 coppie di fratelli e sorelle dello stesso sesso, utilizzate per correggere i fattori familiari e genetici (il che permette di limitare i bias includendo bambini della stessa fratria) [17].

L'analisi di controllo della fratria ha osservato che i bambini esposti al paracetamolo prenatale per più di 28 giorni presentavano un peggior sviluppo della motricità globale, della comunicazione e un livello di attività più elevato. I bambini esposti prima della nascita a un utilizzo a breve termine del paracetamolo, da 1 a 27 giorni, presentavano anch'essi risultati peggiori in materia di motricità globale, ma gli effetti erano più lievi rispetto all'utilizzo a lungo termine.

Uno studio del 2021 ha valutato l'associazione tra i livelli di metaboliti del paracetamolo nel plasma del cordone ombelicale (prova diretta dell'esposizione del feto, che consente di affermare con maggiore certezza i dati osservati) e il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), i disturbi dello spettro autistico (ASD) e altri disturbi dello sviluppo diagnosticati da un medico durante l'infanzia [18]. Le concentrazioni di metaboliti nel plasma del cordone ombelicale per l'assunzione più elevata rispetto alle assunzioni più basse erano associate a una probabilità oltre 2 volte superiore di diagnosi di ADHD e fino a 3 volte superiore di diagnosi di ASD. Questa associazione dipende dalla dose di paracetamolo assunta. 

Un altro studio ha indicato che i bambini esposti all'acetaminofene durante il periodo prenatale erano il 19% e il 21% più inclini a manifestare successivamente sintomi limite o clinici di disturbi dello spettro autistico e di disturbo da deficit di attenzione/iperattività rispetto ai bambini non esposti [19].  

Altri studi hanno inoltre messo in evidenza un legame con sintomi di iperattività e impulsività, con effetti tanto più marcati quanto maggiore è il consumo di paracetamolo [20], [21].

In uno studio, gli autori hanno cercato di quantificare l'associazione tra l'aborto spontaneo e i tipi e le dosi di farmaci antinfiammatori non steroidei in una popolazione di donne in gravidanza [24]. Hanno ottenuto i dati dal Registro delle gravidanze del Québec per 4705 donne che avevano subito un aborto spontaneo. Per ogni caso, hanno selezionato casualmente 10 controlli tra le altre donne del registro, abbinati per data dell'aborto spontaneo ed età gestazionale.

L'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei diversi dall'aspirina durante la gravidanza era significativamente associato al rischio di aborto spontaneo, con un aumento del rischio di 2,4 volte. In particolare, l'uso di ibuprofene era associato a un rischio aumentato di aborto spontaneo di oltre 2 volte. Questo effetto era indipendente dalla dose di ibuprofene assunta.

I farmaci antinfiammatori non steroidei sono controindicati nel terzo trimestre poiché gli studi osservazionali mostrano un aumento del rischio di alterazione del flusso sanguigno utero-placentare e dell'incidenza di oligoidramnios (ossia insufficiente liquido amniotico) [25], di ipertensione polmonare persistente del neonato [26], di tossicità renale [25] e di chiusura prematura del dotto arterioso [27].