Paracetamol und Schwangerschaft: Ist das verträglich?

Die National Birth Defects Prevention Study (NBDPS), die Daten von 16.110 Kindern aus den USA auswertete, die in utero Paracetamol ausgesetzt waren, fand kein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen durch die Einnahme von Paracetamol. Bei Frauen, die Paracetamol gezielt bei fieberhaften Erkrankungen einnahmen, beobachteten die Forscher eine Verringerung des Risikos verschiedener Schädel- und Gesichtsfehlbildungen sowie von Gastroschisis (eine angeborene Fehlbildung der Bauchwand, bei der sich die Eingeweide des Babys außerhalb seines Körpers befinden [4]). In diesen Situationen mit Fieber während der Schwangerschaft kann Paracetamol schützend wirken, da Fieber das Risiko dieser Fehlbildungen erhöht. [5]. 

Ebenso wurde in einer Studie mit mehr als 26.000 Kindern, die im ersten Schwangerschaftsdrittel Paracetamol ausgesetzt waren, im Vergleich zu mehr als 61.000 nicht exponierten Kindern keine erhöhte Prävalenz angeborener Fehlbildungen festgestellt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen angeborenen Fehlbildungen und der Anwendungsdauer im ersten Trimester gefunden. Allerdings wurde ein mehr als zweifach erhöhtes Risiko für die Entwicklung von "medianen Zysten, Fisteln, Sinus" (angeborene Fehlbildungen des Ohrs, des Gesichts und des Halses) beobachtet [6].

Während der Schwangerschaft kommt es zu Veränderungen im Paracetamol-Stoffwechsel, was schwangere Frauen und ihren Fötus möglicherweise anfälliger für toxische Wirkungen machen könnte. Ein Teil des Paracetamols wird in einen toxischen Metaboliten (N-Acetyl-p-Benzochinon-Imin) umgewandelt, der unter normalen Gesundheitsbedingungen außerhalb der Schwangerschaft schnell vom Körper entgiftet wird. Die Ergebnisse einer Modellstudie zur Wirkungsweise von Paracetamol deuten darauf hin, dass dieser toxische Metabolit bei schwangeren Frauen in höherer Menge gebildet wird als bei nicht schwangeren Frauen, insbesondere im ersten Trimester [7]. 
Diese Ergebnisse sind mit Vorsicht zu betrachten, da es sich bei dieser Studie um ein Modell handelt und sie nicht direkt an schwangeren Frauen durchgeführt wurde.

Paracetamol kann für die Leber toxisch sein, und da es den Plazenta offenbar frei passiert, könnten therapeutische und erst recht toxische Dosen nicht nur die mütterlichen Leberzellen, sondern auch die des Fötus beeinträchtigen. Es ist zu beachten, dass die Leber während der Fetalentwicklung vorübergehend als wichtigstes hämatopoetisches Organ (Blutbildung) fungiert [8]. 

Eine experimentelle Studie, bei der fetale menschliche Hodengewebefragmente in 64 Mäuse transplantiert wurden, zeigte, dass die längere Einnahme von Paracetamol (über 1 Woche) die Testosteronproduktion im menschlichen fetalen Hoden reduzieren kann [9]. 

Immer mehr klinische Belege (aus Fallstudien, in denen die Auswirkungen der Paracetamol-Einnahme bei bestimmten Personen und die klinischen Erscheinungsbilder beobachtet wurden) deuten darauf hin, dass eine wahrscheinliche Wirkung von Paracetamol bei der Hemmung der Prostaglandin-Signalübertragung (Hormone des Immunsystems) im dritten Trimester zur Konstriktion des Ductus arteriosus führen kann – ein Zustand, der zu einem fetalen Verlust oder einer potenziell lebensbedrohlichen Herzinsuffizienz beim Neugeborenen führen könnte [22].

Eine Kombination aus klinischen Studien und experimentellen Arbeiten an Tiermodellen und Zelllinien hat nahegelegt, dass eine Paracetamol-Exposition während der Schwangerschaft die Anzahl der fetalen hämatopoetischen Stammzellen (Zellen, aus denen weiße und rote Blutkörperchen sowie Blutplättchen entstehen) verringern, die Synthese von Steroidhormonen in der Plazenta verändern und Plazentaschäden verursachen könnte [23].

Tierstudien haben gezeigt, dass Paracetamol stört direkt hormonabhängige Prozesse, insbesondere die Hemmung der Androgenproduktion, die Steigerung der Östrogenproduktion und die Störung der Immunfunktion. Diese Störungen wurden mit Mechanismen in Verbindung gebracht, die an der Entstehung von neurodevelopmentalen und reproduktiven Störungen beteiligt sind [10]. 

Eine Beobachtungsstudie aus dem Jahr 2010 mit 47.400 Jungen zeigte, dass eine übermäßige Einnahme von Paracetamol durch die Mutter über mehr als 4 Wochen während der Schwangerschaft im Zeitfenster des Hodendeszensus (Schwangerschaftswochen 8 bis 14) moderat mit einem 1,38-fach erhöhten Risiko für Kryptorchismus (ausbleibender Hodendeszensus) assoziiert war [11].

Es wurde nachgewiesen, dass die fötale Exposition in Tiermodellen experimentell Störungen des männlichen Urogenitaltrakts durch die Verringerung der Androgenwirkung verursacht [12].

Eine Beobachtungsstudie an schwangeren Frauen untersuchte die pränatale Paracetamol-Exposition und die reproduktiven Ergebnisse bei Frauen. 54 % dieser Frauen gaben an, während der Schwangerschaft mindestens einmal Paracetamol eingenommen zu haben. Die Studie ergab, dass die Marker der weiblichen Pubertätsentwicklung (z. B. Schambehaarung, Akneentwicklung) mit zunehmender Anzahl an Wochen pränataler Paracetamol-Exposition immer früher erreicht wurden, wobei dieser Effekt umso größer war, je höher die eingenommene Paracetamol-Dosis war [13].

Eine Studie an einer Kultur menschlicher Fötuseierstöcke zeigte, dass die Exposition gegenüber Paracetamol die Keimzellen der Eierstöcke um 40 % und die der Hoden um knapp 30 % reduziert. Diese Ergebnisse sind ähnlich wie bei der Einnahme von Ibuprofen [14].

Eine 2016 veröffentlichte Studie an Mäusen zeigte, dass weibliche Mäusejunge, die während der gesamten Schwangerschaft Paracetamol-Dosen ausgesetzt waren, die üblicherweise bei schwangeren Frauen in den USA und Europa gemessen werden, mit weniger Eierstockfollikeln geboren wurden. Ab dem mittleren Lebensalter hatten erwachsene weibliche Mäuse, die mit weniger Follikeln geboren wurden, Schwierigkeiten bei der Fortpflanzung und erlitten eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz [15]. 

Vier unabhängige Forschungsteams stellten übereinstimmend fest, dass die pränatale Exposition gegenüber Paracetamol die reproduktive Gesundheit und die Fruchtbarkeit von Frauen beeinträchtigen kann. Diese Teams verwendeten verschiedene Modelle an Ratten und Mäusen mit einer Paracetamol-Exposition in Dosen, die der empfohlenen maximalen Humandosis entsprechen oder nahe daran liegen, und zwar ab dem 13. Tag nach der Befruchtung bis zur Geburt. Die zusammengeführten Daten zeigen, dass diese Exposition zu einer Verringerung der Follikelanzahl in den Eierstöcken erwachsener Tiere und zu einer anschließenden Unfruchtbarkeit durch Ovarialinsuffizienz führt [10].

Eine bevölkerungsbasierte Studie mit 754 Schwangeren in der 8. bis 13. Schwangerschaftswoche untersuchte den Zusammenhang zwischen der Einnahme von Paracetamol und der Sprachentwicklung bei Kindern [16].

59,2 % der Frauen, die in der 8. bis 13. Schwangerschaftswoche in die Studie aufgenommen wurden, gaben an, zwischen der Empfängnis und der Studienaufnahme Paracetamol eingenommen zu haben. Paracetamol war in allen Urinproben nachweisbar, und die Menge des im Urin gemessenen Paracetamols korrelierte mit der Anzahl der während der Schwangerschaft eingenommenen Tabletten. Sowohl die Tablettenanzahl als auch die Urinkonzentration waren bei Mädchen, nicht jedoch bei Jungen, mit einer stärkeren Sprachentwicklungsverzögerung assoziiert. Das Risiko war sechsmal höher bei Müttern, die angaben, mehr als 6 Paracetamol-Tabletten eingenommen zu haben, verglichen mit jenen, die keine eingenommen hatten. 

In einer Studie gaben Mütter ihren Paracetamol-Konsum in der 17. und 30. Schwangerschaftswoche sowie 6 Monate nach der Geburt an. Die Forschenden nutzten Daten von 48 631 Kindern, deren Mütter den Nachsorge-Fragebogen im Alter von 3 Jahren zurückgeschickt hatten. Diese Stichprobe umfasste 2919 gleichgeschlechtliche Geschwisterpaare, die zur Bereinigung familiärer und genetischer Faktoren herangezogen wurden (was die Verzerrung begrenzt, da Kinder derselben Geschwistergruppe einbezogen werden) [17].

Die Geschwisterkontrollanalyse ergab, dass Kinder, die pränatal mehr als 28 Tage lang Paracetamol ausgesetzt waren, eine schlechtere Entwicklung der Grobmotorik und Kommunikation sowie ein höheres Aktivitätsniveau aufwiesen. Kinder, die vor der Geburt einer kurzfristigen Paracetamol-Einnahme von 1 bis 27 Tagen ausgesetzt waren, zeigten ebenfalls schlechtere Ergebnisse in der Grobmotorik, jedoch waren die Auswirkungen geringer als bei einer Langzeitanwendung.

Eine Studie aus dem Jahr 2021 untersuchte den Zusammenhang zwischen den Konzentrationen von Paracetamol-Metaboliten im Nabelschnurplasma (direkter Nachweis der fetalen Exposition, was eine zuverlässigere Aussage zu den beobachteten Daten ermöglicht) und der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Störungen des Autismus-Spektrums (ASS) sowie anderen im Kindesalter ärztlich diagnostizierten Entwicklungsstörungen [18]. Die Metabolitenkonzentrationen im Nabelschnurplasma bei der höchsten Einnahme im Vergleich zu niedrigeren Einnahmen waren mit einer mehr als 2-fach erhöhten Wahrscheinlichkeit einer ADHS-Diagnose und einer bis zu 3-fach erhöhten Wahrscheinlichkeit einer ASS-Diagnose verbunden. Dieser Zusammenhang ist dosisabhängig von der eingenommenen Paracetamolmenge. 

Eine weitere Studie ergab, dass Kinder, die während der Schwangerschaft Acetaminophen ausgesetzt waren, im Vergleich zu nicht exponierten Kindern um 19 % bzw. 21 % häufiger Grenz- oder klinische Symptome von Störungen des Autismus-Spektrums und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen aufwiesen [19].  

Weitere Studien haben ebenfalls einen Zusammenhang mit Symptomen von Hyperaktivität und Impulsivität aufgezeigt, wobei die Auswirkungen umso stärker sind, je höher der Paracetamolkonsum ist [20], [21].

In einer Studie untersuchten die Autoren den Zusammenhang zwischen Fehlgeburten und den Arten sowie Dosen von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) bei schwangeren Frauen [24]. Sie nutzten Daten aus dem Schwangerschaftsregister Québec, das 4.705 Frauen umfasste, die eine Fehlgeburt erlitten hatten. Für jeden Fall wurden zufällig 10 Kontrollpersonen aus den übrigen Frauen des Registers ausgewählt, abgestimmt nach dem Datum der Fehlgeburt und dem Gestationsalter.

Die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) außer Aspirin während der Schwangerschaft war signifikant mit einem erhöhten Risiko für eine Fehlgeburt verbunden – das Risiko stieg um das 2,4-Fache. Insbesondere die Einnahme von Ibuprofen war mit einem mehr als doppelt so hohen Risiko für eine Fehlgeburt verbunden. Dieser Effekt war unabhängig von der eingenommenen Ibuprofen-Dosis.

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) sind im dritten Trimester kontraindiziert, da Beobachtungsstudien ein erhöhtes Risiko für eine Beeinträchtigung des utero-plazentaren Blutflusses und eine erhöhte Inzidenz von Oligohydramnion (d. h. zu wenig Fruchtwasser) [25], persistierender pulmonaler Hypertension des Neugeborenen [26], Nierentoxizität [25] sowie vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus [27] zeigen.