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Acide folique ou folates : quelle différence ?

Folsäure oder Folate: Was ist der Unterschied?

Du bist schwanger oder versuchst, ein Baby zu bekommen? Wir erklären dir den Unterschied zwischen Folsäure und Vitamin B9 und warum Vitamin B9 beim Kinderwunsch und während der Schwangerschaft so wichtig ist.

Inhaltsverzeichnis

Vitamin B9 ist das Vitamin für Schwangere, das während der Schwangerschaft, aber auch in der Konzeptionsphase unverzichtbar ist.

Schon gewusst?
In Obst und Gemüse liegen Folate hauptsächlich in ihrer aktiven Form vor.

Folate aus der Nahrung

Folate (Vitamin B9) sind in unserer Ernährung enthalten, insbesondere in grünem Blattgemüse, Obst, Hülsenfrüchten, Leber und Bierhefe. Allerdings sind Nahrungsfolate wenig stabil und reagieren empfindlich auf Licht und Hitze. Die in natürlicher Form vorliegenden Folate können je nach Garmethode bei der Lebensmittelverarbeitung bis zu 30 % verloren gehen [1]. 
 

Das Dämpfen von Obst und Gemüse führt im Gegensatz zum Kochen in Wasser praktisch zu keinem Folatverlust.

In Obst und Gemüse liegen Folate hauptsächlich in Form von 5-MTHF-Äquivalenten vor, also in der Form direkt im Körper verwertbar, mit einem Gesamtfolatgehalt von 1–2 µg/100 g bei Pfirsich und Wassermelone bis zu durchschnittlich 300 µg/100 g bei Spinat [2].

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Sollte man Folat supplementieren?

Il est conseillé de consommer 600 microgrammes de vitamine B9 par jour lors de la grossesse ou de la conception, et il est souvent recommandé de prendre 400 microgrammes sous forme de complément alimentaire, en plus d’un régime alimentaire adapté. Acide folique et grossesse sont ainsi indissociables.

Vérifiez donc que votre complément alimentaire pour tomber enceinte ou votre complément alimentaire grossesse contient bien 400 microgrammes de vitamine B9. Nous verrons par la suite qu'il faut également qu'il soit présent sous forme méthylée. 

Vergleich der Wirksamkeit von Folsäure und 5-MTHF

Folat-Supplemente sind in der Regel in 2 Formen erhältlich: Folsäure und 5-MTHF (das als Calciumsalz oder Glucosaminsalz vorkommt). 

 

Das Problem? Folsäure ist nicht identisch mit natürlichem Folat.

Folsäure (Pteroylmonoglutamat) ist die synthetische und oxidierte Form des Folats, die in frischen und natürlichen Lebensmitteln NICHT vorkommt. Folsäure hat keine biologische Aktivität, solange sie nicht in Folate umgewandelt wird.

 

Die Bioverfügbarkeit von 5-MTHF in Supplementen ist identisch mit oder höher als die von Folsäure [3].

In einer Studie wurden Frauen nach dem Zufallsprinzip einer äquivalenten Menge Folsäure, 5-MTHF oder Placebo zugeteilt, um die Wirksamkeit dieser beiden Supplemente zu vergleichen [4]. Die Ergebnisse zeigen, dass 5-MTHF wirksamer sein kann als Folsäure bei der Erhöhung des Folatspiegels im Blut von Frauen.

Die Folatkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma waren bei Frauen, die mit 5-MTHF supplementiert wurden, höher als bei Frauen, die Folsäure einnahmen. 

Ebenso haben zwei weitere Studien gezeigt, dass die Gabe von 5-MTHF wirksamer ist als Folsäure bei der Verbesserung des Folatstatus, indem die Folatkonzentrationen in den roten Blutkörperchen erhöht werden [5],[6].

Die Ergebnisse einer Studie legen nahe, dass 5-MTHF mit größerer Wahrscheinlichkeit auf den Fötus übertragen wird als Folsäure [7]. Zum Zeitpunkt der Geburt war der 5-MTHF-Spiegel im Nabelschnurblut signifikant höher als die mütterlichen Werte, während Folsäure keine signifikante Korrelation aufwies. Diese Ergebnisse legen nahe, dass 5-MTHF – im Gegensatz zu Folsäure – aktiv zum Fötus transportiert wird.

Eine signifikante Reduktion der Gesamtplasmakonzentration von Homocystein wurde beobachtet, und zwar in gleichem Maße in den Gruppen mit Folsäure und 5-MTHF im Vergleich zur Placebogruppe [8]. 

Die Folatform 5-MTHF trägt dazu bei, den Homocysteinspiegel im Körper zu senken. Indem sie ihre Methylgruppe (M) abgibt, wird Homocystein in Methionin umgewandelt. Zur Erinnerung: Homocystein ist unter anderem für Neuralrohrdefekte verantwortlich, und eine ausreichende Folatversorgung trägt dazu bei, den Homocysteinspiegel zu senken und so das Risiko von Neuralrohrdefekten zu verringern. [9].

Warum 5-MTHF?

Es ist wirksamer zur Verbesserung des Folat-Status.
Es umgeht die Genmutation.
Es wird mit größerer Wahrscheinlichkeit auf den Fötus übertragen.

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Warum ist Folsäure schlechter als die aktive Form 5-MTHF?

Der Methylierungszyklus stellt sich teilweise wie folgt dar:

Die verschiedenen Folatformen, darunter Folsäure, werden durch das Enzym DHFR in THF umgewandelt; dieses THF wird dann durch das Enzym MTHFR in die Form 5-MTHF umgewandelt. Dies ermöglicht es dem 5-MTHF, seine Methylgruppe (M) abzugeben und Homocystein umzuwandeln, wodurch dessen Spiegel im Organismus gesenkt werden kann. All das erfordert viel Energie und ist nicht immer möglich.

Es gibt Bedingungen, unter denen eine medikamentöse Behandlung Anomalien im Folatstoffwechsel verursacht, die deren Umwandlung in die aktive Form beeinträchtigen. Dies ist der Fall bei der Behandlung mit Medikamenten wie Methotrexat, Aminopterin, Pyrimethamin und Trimethoprim, die das DHFR (Enzym, das die Umwandlung von Folsäure in die THF-Form ermöglicht).  

Unter diesen Behandlungsbedingungen ist eine Folsäuresupplementierung unwirksam, und 5-MTHF ist eine gute Alternative zur Folsäure, da es nicht von dem betroffenen Enzym abhängig ist [10].

Die Umwandlung von Folsäure durch DHFR ist langsam und sättigbar [11]. Diese extrem niedrige Umwandlungsrate bedeutet, dass bei großen Mengen Folsäure nicht alles umgewandelt wird und freie Folsäure im Körper verbleibt. 

Diese langsame Umwandlungsrate von Folsäure in die THF-Form tritt bei der Supplementierung mit 5-MTHF nicht auf, da dieses bereits in seiner verwertbaren Form vorliegt. Eine Studie verglich 5-MTHF mit Folsäure und zeigte, dass der Gesamtfolatgehalt im Blut mit der 5-MTHF-Form um 23 % bis 55 % höher ist. So lagen beispielsweise 48 Stunden nach der ersten Dosis 5-MTHF 90 % der Teilnehmerinnen über dem Zielwert für den Folatspiegel. Im Gegensatz dazu hatten zum selben Zeitpunkt 55 % der Personen, denen Folsäure verabreicht worden war, unzureichende Werte. Der Vorteil von 5-MTHF liegt somit in seiner Fähigkeit, die Körperreserven bei Frauen mit Folatmangel innerhalb weniger Tage zuverlässig aufzufüllen [12]. 

Le risque de masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12 peut être réduit avec le 5-MTHF [13].

Les folates alimentaires et l'acide folique sont métabolisés en 5-MTHF, qui donne son groupe méthyl (M) et redevient le THF. Cette réaction est faite par une enzyme dépendante la vitamine B12. Un faible statut en vitamine B12, même lorsque le statut en folate est adéquat, empêche la conversion en THF. 

Cependant, l'acide folique peut être directement métabolisé en THF (grâce à l’enzyme DHFR). Par conséquent, l'acide folique n’a pas besoin de vitamine B12 et peut masquer une carence [8]. 

Cependant, étant donné que le 5-MTHF dépend de la vitamine B12 pour son métabolisme, en cas de carence en vitamine B12, le 5-MTHF restera piégé, entraînant une carence en folates [8].

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Genetische Mutationen, die den Folatstoffwechsel beeinflussen

Die Rolle des MTHFR-Gens 

 

Das MTHFR-Gen ist verantwortlich für die Produktion des Enzyms Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), eines Enzyms, das den Stoffwechsel der Folate ermöglicht und diese in ihre aktive Form, das 5-MTHF, umwandelt. 

 

Genetische Veränderungen in den Genen, die für Schlüsselenzyme des Folatstoffwechsels kodieren, können deren Aktivität beeinträchtigen und die Folatverfügbarkeit verringern, was den Folatbedarf erhöhen würde [14]. 
 

Es gibt zwei Varianten des MTHFR-Gens: 677C>T und 1298A>C. In der Allgemeinbevölkerung weisen 60 bis 70 % der Menschen mindestens eine dieser Varianten auf [15]. 

 

Das MTHFR-Gen, 677C>T
 

Personen mit einer genetischen Mutation 677C>T haben eine eingeschränkte Fähigkeit, Folat in seine aktive Form, das 5-MTHF, umzuwandeln. Dies führt zu einer verminderten Menge an biologisch verfügbarem 5-MTHF, was erhöhte Homocysteinspiegel erzeugt und gesundheitliche Folgen hat, da es das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Thrombosen und Schlaganfälle erhöht [16], aber auch ein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte darstellt [17].

In einer 2019 veröffentlichten Studie, die infertile Paare mit einer MTHFR-Genmutation untersuchte, wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Folaten in der 5-MTHF-Form den Homocysteinspiegel signifikant senken konnte. Dies belegt, dass die Einnahme von Folaten in aktiver Form die Genmutation kompensiert [18].

Das MTHFR-Gen, 1298A>C

 

Nach aktuellen Daten würde diese Mutation keinen Anstieg der Homocysteinwerte verursachen, aber die Aktivität des MTHFR-Enzyms beeinflussen, was wiederum die Folatspiegel in ihrer aktiven Form (5-MTHF) senkt. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass die Mutation 1298(A>C) ebenfalls ein Risikofaktor für Neuralrohrdefekte ist, jedoch mit einem geringeren relativen Risiko als die Mutation 677(C>T) [19].

 

Eine Studie hat gezeigt, dass die Mutation 1298A>C eine mögliche Ursache des Turner-Syndroms sein könnte (eine ausschließlich Frauen betreffende genetische Erkrankung, bei der nur ein normales X-Geschlechtschromosom vorhanden ist, und die etwa 1 von 2.000 Babys betrifft [20]). Diese Mutation tritt häufiger in der Gruppe der Patientinnen mit Turner-Syndrom auf [21].

Gibt es ein Risiko einer Überdosierung von Folsäure?

Die aufgenommene Folsäure wird durch das Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR) in verschiedene Formen umgewandelt. Der erste Umwandlungsschritt ist langsam; letztendlich liegt die Folsäure in der THF-Form vor. THF kann dann mit dem Enzym MTHFR in andere Folate umgewandelt werden, darunter 5-MTHF, die Form, die normalerweise im Blutkreislauf vorkommt [10]. Die Kapazität des Enzyms DHFR ist begrenzt, und wenn die Folsäuresupplementierung übermäßig ist, erscheint ein großer Teil der aufgenommenen Folsäure in nicht metabolisierter Form im Blut.

Eine Folataufnahme, die die Kapazität des Körpers zur Umwandlung in THF übersteigt, führt zu nicht metabolisierter Folsäure im Körper, was das Immunsystem beeinträchtigen könnte. Darüber hinaus haben einige Wissenschaftler die Hypothese aufgestellt, dass nicht metabolisierte Folsäure mit kognitiven Beeinträchtigungen bei älteren Menschen in Zusammenhang stehen könnte. Diese potenziell negativen Auswirkungen auf die Gesundheit sind noch nicht vollständig verstanden und erfordern weitere Forschung [22].

Dans une étude, ils ont montré qu'un apport élevé en acide folique chez des souris enceintes entraîne un retard de croissance intra-utérin avec un développement cérébral altéré et une mémoire déficiente chez la descendance [23]. 

Weitere Studien haben gezeigt, dass eine hohe Folsäurezufuhr unter anderem mit einer Leberschädigung, einer verminderten Methylierungskapazität (und damit einer Homocysteinakkumulation) sowie Störungen des Lipidstoffwechsels verbunden war. Sie legen außerdem nahe, dass ein hoher Folsäurekonsum das Cholesteringleichgewicht in der Leber stört [24]. 

La présence d'acide folique libre peut également altérer la sécrétion de folates dans le lait. Cet acide folique libre se lie à un récepteur au niveau mammaire à la place de la forme active des folates (le 5-MTHF), et ce de manière 10 fois plus forte. Or pour que le folate passe dans le lait, il doit se dissocier du récepteur, et cette dissociation est donc plus efficace avec le 5-MTHF qu’avec l’acide folique [25]. 

Muss ich einen Bluttest auf Folate machen lassen?

Ein weiteres Problem im Zusammenhang mit Folsäure betrifft die Bindungsaffinität. Die Bindungsaffinität bezeichnet die Stärke, mit der sich eine Substanz an einen Rezeptor bindet. Merkwürdigerweise scheint der Körper Folsäure gegenüber natürlichen Folaten zu bevorzugen. Tatsächlich bindet sich Folsäure leichter an Folatrezeptoren als die natürlichen Folatformen [26].
 

So wird Folsäure transportiert und bindet sich adäquat an die Rezeptoren, aber das eigentliche Folat gelangt nicht in die Zellen, um verwendet zu werden, da die Folsäure die Rezeptoren blockiert. Dies nennt man einen funktionellen Folatmangel. In diesem Fall werden deine Laborergebnisse "normal" oder sogar "erhöht" sein, aber die Symptome eines Folatmangels können sich dennoch zeigen. Das erklärt sich dadurch, dass Labortests den Folatgehalt im Blut messen und nicht den Folatgehalt in den Zellen [27].

 

Wie geht man vor?

 

Es wäre sinnvoll, eine Analyse durchführen zu lassen, um deinen Homocysteinspiegel zu bestimmen, denn bei einem Folatmangel – selbst wenn die Analysewerte aufgrund der Einnahme von Folsäure erhöht sind – kannst du so erkennen, ob du einen potenziellen Folatmangel hast [27] [28].

Fazit

Ein niedriger Folatstatus gilt als einer der häufigsten Nährstoffmängel. Obwohl eine unzureichende Nahrungsaufnahme die Hauptursache ist, können genetische Veränderungen und Wechselwirkungen von Medikamenten mit dem Folatstoffwechsel zu einer verminderten Folatverfügbarkeit beitragen. 

Darüber hinaus kann ein Folatmangel durch niedrige Vitamin-B12-Spiegel verursacht werden, da dieses Vitamin als Cofaktor im Folatstoffwechsel dient. Folatmangel wurde mit einem erhöhten Risiko für zahlreiche Gesundheitsprobleme in Verbindung gebracht, wie z. B. Neuralrohrdefekte, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und kognitive Störungen. 

Die 5-MTHF-Form ist der Folsäure in ihren pränatale Vitamine, dennoch ist es immer besser, Folsäure einzunehmen als gar nichts!

Quelle 1:Folat, Folsäure und 5-Methyltetrahydrofolat sind nicht dasselbe (2014).

Quelle 2:Folate in Obst und Gemüse: Gehalt, Verarbeitung und Stabilität, 2016

Quelle 3:Amt für Nahrungsergänzungsmittel – Folsäure, 2021

Quelle 4:Die Einnahme von L-5-Methyltetrahydrofolat erhöht die Folsäurekonzentration im Blut (2018).

Quelle 5:Die Folsäurekonzentration in den roten Blutkörperchen steigt nach einer Supplementierung mit 5-MTHF stärker an..., 2006

Quelle 6:5-Methyltetrahydrofolat ist während der Stillzeit mindestens so wirksam wie Folsäure (2006).

Quelle 7:Verteilung der 5-Methyltetrahydrofolat- und Folsäurespiegel im mütterlichen Blutserum und im Nabelschnurblutserum, 2020

Quelle 9:Die Hemmung von MARSs reduziert Hyperhomocysteinämie-bedingte Neuralrohrdefekte und angeborene Herzfehler, 2020

Quelle 11:Die extrem langsame und variable Aktivität der Dihydrofolatreduktase, 2009

Quelle 12:Der pharmakokinetische Vorteil von 5-Methyltetrahydrofolat..., 2018

Quelle 13:Folsäure und L-5-Methyltetrahydrofolat: Vergleich der klinischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik, 2010

Quelle 14Folsäure und Genetik, 2004

Quelle 15:RACGP – MTHFR-Gentestung: Kontroverse und klinische Implikationen, 2016

Quelle 16:Folsäure und Schwangerschaft: Angewandte Empfehlungen, 2014

Quelle 18:Auswirkungen von MTHFR-Genmutationen in der Medizin, 2019

Quelle 19:Eine zweite häufige Mutation im Methylentetrahydrofolatreduktase-Gen, 1998

Quelle 20Turner-Syndrom, 2018 (NHS)

Quelle 21:Prävalenz des Polymorphismus MTHFR A1298C und nicht MTHFR C677T..., 2008

Quelle 22:Unmetabolisierte Folsäure im Plasma und reduzierte NK-Zell-Zytotoxizität, 2006

Quelle 23:Hohe Folsäurezufuhr bei trächtigen Mäusen führt zu Pseudo-MTHFR-Mangel..., 2017

Quelle 24:Hohe Folsäureaufnahme erhöht die Methylierungs-abhängige Expression von Lsr..., 2021

Quelle 25:Die rezeptorvermittelte Folatakkumulation wird durch den zellulären Folatgehalt reguliert (1986).

Quelle 26:Identifizierung eines intestinalen Folattransporters und der molekularen Grundlage der hereditären Folatmalabsorption, 2006

Quelle 27: Nachweis von funktionellem Vitamin-B12- und Folsäuremangel..., 2014

Quelle 28:Homocystein und MTHFR-Mutationen, 2005

[1] Scaglione, Francesco, et Giscardo Panzavolta. 2014. « Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing ». Xenobiotica 44 (5): 480‑88. https://doi.org/10.3109/00498254.2013.845705.

[2] Delchier, Nicolas, Anna-Lena Herbig, Michael Rychlik, et Catherine Renard. 2016. « Folates in Fruits and Vegetables: Contents, Processing, and Stability ». Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety 15 (février). https://doi.org/10.1111/1541-4337.12193.

[3] « Office of Dietary Supplements - Folate ». 2021. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Folate-HealthProfessional/.

[4] Henderson, Amanda M, Rika E Aleliunas, Su Peng Loh, Geok Lin Khor, Sarah Harvey-Leeson, Melissa B Glier, David D Kitts, Tim J Green, et Angela M Devlin. 2018. « l-5-Methyltetrahydrofolate Supplementation Increases Blood Folate Concentrations to a Greater Extent than Folic Acid Supplementation in Malaysian Women ». The Journal of Nutrition 148 (6): 885‑90. https://doi.org/10.1093/jn/nxy057.

[5] Lamers, Yvonne, Reinhild Prinz-Langenohl, Susanne Brämswig, et Klaus Pietrzik. 2006. « Red Blood Cell Folate Concentrations Increase More after Supplementation with [6S]-5-Methyltetrahydrofolate than with Folic Acid in Women of Childbearing Age ». The American Journal of Clinical Nutrition 84 (1): 156‑61. https://doi.org/10.1093/ajcn/84.1.156.

[6] Houghton, Lisa A, Kelly L Sherwood, Robert Pawlosky, Shinya Ito, et Deborah L O’Connor. 2006. « [6S]-5-Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate concentrations during lactation ». The American Journal of Clinical Nutrition 83 (4): 842‑50. https://doi.org/10.1093/ajcn/83.4.842

[7] Kubo, Yoshinori, Hideoki Fukuoka, Terue Kawabata, Kumiko Shoji, Chisato Mori, Kenichi Sakurai, Masazumi Nishikawa, et al. 2020. « Distribution of 5-Methyltetrahydrofolate and Folic Acid Levels in Maternal and Cord Blood Serum: Longitudinal Evaluation of Japanese Pregnant Women ». Nutrients 12 (6): 1633. https://doi.org/10.3390/nu12061633.

[8] Henderson, Amanda M, Rika E Aleliunas, Su Peng Loh, Geok Lin Khor, Sarah Harvey-Leeson, Melissa B Glier, David D Kitts, Tim J Green, et Angela M Devlin. 2018. « l-5-Methyltetrahydrofolate Supplementation Increases Blood Folate Concentrations to a Greater Extent than Folic Acid Supplementation in Malaysian Women ». The Journal of Nutrition 148 (6): 885‑90. https://doi.org/10.1093/jn/nxy057.

[9] Xinyu Mei et al., « Inhibiting MARSs reduces hyperhomocysteinemia‐associated neural tube and congenital heart defects », EMBO Molecular Medicine 12, no 3 (6 mars 2020): e9469, https://doi.org/10.15252/emmm.201809469.

[10] Scaglione, Francesco, et Giscardo Panzavolta. 2014. « Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing ». Xenobiotica 44 (5): 480‑88. https://doi.org/10.3109/00498254.2013.845705.

[11] Bailey, Steven W., et June E. Ayling. 2009. « The Extremely Slow and Variable Activity of Dihydrofolate Reductase in Human Liver and Its Implications for High Folic Acid Intake ». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (36): 15424‑29.https://doi.org/10.1073/pnas.0902072106.

[12] Bailey, Steven W., et June E. Ayling. 2018. « The pharmacokinetic advantage of 5-methyltetrahydrofolate for minimization of the risk for birth defects ». Scientific Reports 8 (mars): 4096. https://doi.org/10.1038/s41598-018-22191-2.

[13] Pietrzik, Klaus, Lynn Bailey, et Barry Shane. 2010. « Folic Acid and L-5-Methyltetrahydrofolate: Comparison of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics ». Clinical Pharmacokinetics 49 (8): 535‑48. https://doi.org/10.2165/11532990-000000000-00000.

[14] Rozen R. (2004). Folate and genetics. J Food Sci 69:S65–7.

[15] Practitioners, The Royal Australian College of General. 2016 « RACGP - MTHFR Genetic Testing: Controversy and Clinical Implications ». 

[16] POIRIER Ysaura. “Acide folique et grossesse : Des recommandations appliquées, des malformations évitées.”. 2014.

[17] « Office of Dietary Supplements - Folate ». 2021. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Folate-HealthProfessional/.

[18] CLEMENT Arthur. “Impact des mutations du gène MTHFR en médecine (fertilité notamment) et intérêt de la prise en charge thérapeutique”. 2019.

[19] Put, N M van der, F Gabreëls, E M Stevens, J A Smeitink, F J Trijbels, T K Eskes, L P van den Heuvel, et H J Blom. 1998. « A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? » American Journal of Human Genetics62 (5): 1044‑51.

[20] « Turner Syndrome ». 2018. Nhs.Uk.

[21] Oliveira, Kelly Cristina de, Bianca Bianco, Ieda T. N. Verreschi, Alexis Dourado Guedes, Bianca Borsato Galera, Marcial Francis Galera, Caio P. Barbosa, et Monica Vannucci Nunes Lipay. 2008. « Prevalence of the Polymorphism MTHFR A1298C and Not MTHFR C677T Is Related to Chromosomal Aneuploidy in Brazilian Turner Syndrome Patients ». Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia 52 (novembre): 1374‑81.https://doi.org/10.1590/S0004-27302008000800028.

[22] Troen, Aron M., Breeana Mitchell, Bess Sorensen, Mark H. Wener, Abbey Johnston, Brent Wood, Jacob Selhub, et al. 2006. « Unmetabolized Folic Acid in Plasma Is Associated with Reduced Natural Killer Cell Cytotoxicity among Postmenopausal Women ». The Journal of Nutrition 136 (1): 189‑94. https://doi.org/10.1093/jn/136.1.189.

[23] Bahous, Renata H, Nafisa M Jadavji, Liyuan Deng, Marta Cosín-Tomás, Jessica Lu, Olga Malysheva, Kit-Yi Leung, et al. 2017. « High Dietary Folate in Pregnant Mice Leads to Pseudo-MTHFR Deficiency and Altered Methyl Metabolism, with Embryonic Growth Delay and Short-Term Memory Impairment in Offspring ». Human Molecular Genetics 26 (5): 888‑900. https://doi.org/10.1093/hmg/ddx004.

[24] Leclerc, Daniel, Jaroslav Jelinek, Karen E. Christensen, Jean-Pierre J. Issa, et Rima Rozen. 2021. « High Folic Acid Intake Increases Methylation-Dependent Expression of Lsr and Dysregulates Hepatic Cholesterol Homeostasis ». The Journal of Nutritional Biochemistry 88 (février): 108554. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2020.108554.

[25] Kamen, B A, et A Capdevila. 1986. « Receptor-mediated folate accumulation is regulated by the cellular folate content. » Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 83 (16): 5983‑87.

[26] Andong Qiu et al., « Identification of an Intestinal Folate Transporter and the Molecular Basis for Hereditary Folate Malabsorption », Cell 127, no 5 (1 décembre 2006): 917‑28, https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.09.041.

[27] Alpaslan Cosar et Osman Metin Ipcioglu, « Detection of functional vitamin B12 and folate deficiencies, while serum levels are normal », Blood Transfusion 12, no Suppl 1 (janvier 2014): s164, https://doi.org/10.2450/2013.0040-13.

[28] Elizabeth A. Varga et al., « Homocysteine and MTHFR Mutations », Circulation 111, no 19 (17 mai 2005): e289‑93, https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000165142.37711.E7.

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