Paracetamol und Schwangerschaft: Ist das vereinbar?

La National Birth Defects Prevention Study (NBDPS), qui a observé les données de 16,110 enfants des États-Unis exposés au paracétamol in utero, n'a pas trouvé de risque accru de malformations congénitales avec l'utilisation de paracétamol. Chez les femmes utilisant le paracétamol spécifiquement pour des maladies fébriles (état fiévreux), ils ont observé une diminution des risques de diverses malformations crâniennes et faciales et de gastroschisis (une anomalie congénitale de la paroi abdominale (ventre), les intestins du bébé se trouvent à l'extérieur de son corps [4]). Dans ces situations d’état fiévreux pendant la grossesse, le paracétamol peut être protecteur car la fièvre augmente le risque de ces malformations [5]. 

De même, dans une étude sur plus de 26,000 enfants exposés au paracétamol pendant le premier trimestre de la grossesse, ils n'ont pas observé une prévalence accrue d'anomalies congénitales par rapport aux plus de 61,000 enfants non exposés au paracétamol. Aucune association n'a été trouvée entre les anomalies congénitales et la durée d'utilisation pendant le premier trimestre. Toutefois, ils ont observé une augmentation du risque de plus de 2 fois de développer des "kystes médians, fistules, sinus" (anomalies congénitales de l'oreille, du visage et du cou) [6].

Pendant la grossesse, des changements se produisent dans le métabolisme du paracétamol, ce qui pourrait rendre les femmes enceintes et leur fœtus plus vulnérables aux effets toxiques. Une fraction du paracétamol est convertie en un métabolite toxique (le N-acétyl-p-benzoquinone imine), et en condition de santé hors grossesse, ce métabolite est rapidement détoxifié de l’organisme. Les résultats d’une étude qui modélise l’action du paracétamol suggèrent une formation de ce métabolite toxique plus élevée chez les femmes enceintes que chez les femmes non enceintes, en particulier au cours du premier trimestre [7]. 
Ces résultats sont à nuancer car cette étude est un modèle et n’a pas été réalisée directement chez les femmes enceintes.

Le paracétamol peut être toxique pour le foie et comme il semble traverser librement le placenta, des doses thérapeutiques et certainement toxiques pourraient affecter non seulement les cellules hépatiques maternelles, mais aussi celles du fœtus. Il est à noter que pendant le développement du fœtus, le foie fonctionne transitoirement comme le principal organe hématopoïétique (formation des globules) [8]. 

Une étude expérimentale, dans laquelle ils ont transplanté des fragments de tissu testiculaire fœtal humain dans 64 souris, a montré que l'utilisation prolongée de paracétamol (pendant 1 semaine) peut réduire la production de testostérone dans le testicule fœtal humain [9]. 

Des preuves cliniques (issues d’études de cas où on a observé les effets chez certaines personnes de la prise de paracétamol et des manifestations cliniques) de plus en plus nombreuses suggèrent qu’une action probable du paracétamol dans l'inhibition de la signalisation des prostaglandines (hormones du système immunitaire) au cours du troisième trimestre peut conduire à la constriction du canal artériel, une condition qui pourrait entraîner une perte fœtale ou une insuffisance cardiaque potentiellement mortelle chez le nouveau-né [22].

Une combinaison d'études cliniques et de travaux expérimentaux sur des modèles animaux et des lignées cellulaires a suggéré que l'exposition au paracétamol pendant la grossesse pourrait diminuer le nombre de cellules souches hématopoïétiques (cellules à l’origine des globules blancs et rouges et des plaquettes) fœtales, altérer la synthèse d’hormones stéroïdes dans le placenta et induire des lésions placentaires [23].

Des études chez l’animal ont montré que le paracétamol perturbe directement les processus hormono-dépendants, notamment l'inhibition de la production d'androgènes, l'augmentation de la production d'œstrogènes et la perturbation de la fonction immunitaire. Or ces perturbations ont été liées à des mécanismes impliqués dans le développement de troubles neurodéveloppementaux et reproductifs [10]. 

Une étude d’observation de 2010 sur 47400 garçons, a montré qu’une prise excessive de paracétamol par la mère pendant plus de 4 semaines au cours de la grossesse dans la fenêtre temporelle de la descente testiculaire (semaines de grossesse 8 à 14), a été associée de façon modérée à une augmentation du risque de 1,38 fois de la cryptorchidie (absence de descente des testicules) [11].

Il a été démontré que l'exposition fœtale dans des modèles animaux provoque expérimentalement des troubles de l'appareil urogénital masculin par la réduction de l'action des androgènes [12].

Une étude d’observation sur des femmes enceintes s'est penchée sur l'exposition prénatale au paracétamol et sur les résultats de la reproduction chez les femmes. 54% de ces femmes ont déclaré avoir pris du paracétamol au moins une fois pendant leur grossesse. Elle a révélé que les marqueurs du développement pubertaire féminin (par exemple, les poils pubiens, le développement de l’acné) étaient atteints de plus en plus tôt avec l'augmentation du nombre de semaines d'exposition prénatale au paracétamol, cet effet étant d’autant plus grand quand la dose de paracétamol prise augmente [13].

Une étude sur une culture d’ovaires de fœtus humains a montré que l’exposition au paracétamol diminue de 40% les cellules reproductrices des ovaires et de près de 30% pour les testicules. Ces résultats sont similaires pour la prise d’ibuprofène [14].

Une étude sur les souris publiée en 2016 a montré que les souriceaux femelles exposés tout au long de la grossesse à des doses de paracétamol couramment mesurées chez les femmes enceintes aux États-Unis et en Europe sont nés avec moins de follicules ovariens. À partir de l'âge moyen, les souris femelles adultes nées avec moins de follicules ont eu des difficultés à se reproduire et ont connu une insuffisance ovarienne prématurée [15]. 

Quatre équipes de recherche indépendantes ont constaté de manière cohérente que l'exposition prénatale au paracétamol peut réduire la santé reproductive et la fertilité des femmes. Ces équipes ont utilisé différents modèles chez les rats et les souris avec une exposition au paracétamol à des doses équivalentes ou proches de la dose maximale recommandée chez l'homme de 13 jours après la conception et jusqu'à la naissance. Les données combinées montrent que cette exposition entraîne une diminution du nombre de follicules dans les ovaires adultes et une infertilité ultérieure par insuffisance ovarienne [10].

Une étude basée sur une population comprenant 754 femmes enceintes au cours des semaines de grossesse 8 à 13 a observé la relation entre la prise de paracétamol et le développement du langage chez les enfants [16].

59,2 % des femmes inscrites au cours des semaines 8 à 13 ont déclaré avoir pris du paracétamol entre la conception et l'inscription à l’étude. Le paracétamol était mesurable dans tous les échantillons d'urine et la quantité de paracétamol urinaire était corrélé avec le nombre pris pendant la grossesse. Le nombre de comprimés et la concentration urinaire étaient tous deux associés à un retard de langage plus important chez les filles mais pas chez les garçons. Le risque était multiplié par 6 pour les mères qui ont déclaré avoir pris plus de 6 comprimés de paracétamol par rapport à celles en ayant pris aucun. 

Dans une étude, des mères ont déclaré leur consommation de paracétamol aux semaines de grossesse 17 et 30 et à 6 mois après l'accouchement. Ils ont utilisé les données de 48 631 enfants dont les mères ont renvoyé le questionnaire de suivi à 3 ans. Cet échantillon comprenait 2919 paires de frères et sœurs de même sexe qui ont été utilisées pour ajuster les facteurs familiaux et génétiques (ce qui permet de limiter les biais car on inclut des enfants d’une même fratrie) [17].

L'analyse de contrôle de la fratrie a observé que les enfants exposés au paracétamol prénatal pendant plus de 28 jours avaient un moins bon développement de la motricité globale, la communication et un niveau d'activité plus élevé. Les enfants exposés avant la naissance à une utilisation à court terme du paracétamol, 1 à 27 jours, présentaient également de moins bons résultats en matière de motricité globale, mais les effets étaient plus faibles qu'avec une utilisation à long terme.

Une étude de 2021 a évalué l'association entre les niveaux de métabolites du paracétamol dans le plasma du cordon ombilical (preuve directe de l'exposition du fœtus, ce qui permet d’affirmer avec plus de certitude les données observées) et le trouble d’hyperactivité et de l’attention (TDAH), les troubles du spectre autistique (TSA) et d'autres troubles du développement diagnostiqués par un médecin pendant l'enfance [18]. Les concentrations de métabolites dans le plasma du cordon ombilical pour la prise la plus haute par rapport aux prises plus faibles étaient associées à une probabilité plus de 2 fois supérieure de diagnostic de TDAH et jusqu'à 3 fois supérieure de diagnostic de TSA. Cette association est dépendante de la dose de paracétamol prise. 

Une autre étude a indiqué que les enfants exposés à l'acétaminophène pendant la période prénatale étaient 19 % et 21 % plus susceptibles de présenter ultérieurement des symptômes limites ou cliniques de troubles du spectre autistique et de trouble de déficit de l'attention/hyperactivité par rapport aux enfants non exposés [19].  

D’autres études ont également mis en évidence un lien avec des symptômes d’hyperactivité et d’impulsivité, les effets étant d’autant plus fort que la consommation de paracétamol est élevée [20], [21].

Dans une étude, les auteurs ont cherché à quantifier l'association entre l'avortement spontané et les types et doses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens dans une population de femmes enceintes [24]. Ils ont obtenu des données du Registre des grossesses du Québec pour 4705 femmes ayant subi un avortement spontané. Pour chaque cas, ils ont sélectionné au hasard 10 témoins parmi les autres femmes du registre, appariées par la date de l'avortement spontané et l'âge gestationnel.

L'utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens autres que l'aspirine pendant la grossesse était significativement associée au risque d'avortement spontané, avec une augmentation du risque de 2,4 fois. Plus précisément, l'utilisation d'ibuprofène était associée à un risque accru d'avortement spontané de plus de 2 fois. Cet effet était indépendant de la dose d’ibuprofène prise.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont contre-indiqués au troisième trimestre car les études d’observation montrent une augmentation du risque d'altération du flux sanguin utéro-placentaire et de l'incidence accrue d'oligohydramnios (c’est-à-dire pas assez de liquide amniotique) [25], d'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né [26], de toxicité rénale [25], et de fermeture prématurée du canal artériel [27].